东亚人群TNF-α基因启动子238G/A多态性与乙型肝炎易感性关系的Meta分析

(天津市传染病医院，天津300192)

乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起，90%的个体感染 HBV后可将病毒完全清除，而10%的个体感染HBV后将转变为慢性乙型肝炎，其血清乙肝表面抗原(HBs-Ag)持续阳性［1］。这种不同个体间感染—清除能力的差异可能与多种因素有关，包括病毒、宿主免疫、遗传易感等。近年来研究显示，肿瘤坏死因子α(TNF-α)启动子序列238G/A单核苷酸多态性与乙型肝炎易感间可能存在一定的关系，但单个研究样本量较小，且结果不完全一致［2～5］。2013年 8月 ～2013年 12月，我们对东亚人群中TNF-α基因启动子238G/A多态性与乙型肝炎易感性的关系进行了Meta分析。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料 在 EMBASE、Ovid、PubMed、Highwire press等数据库检索英文文献，检索词为Type B hepatitis、HBV、TNF-α;在 CNKI、CBM、万方等数据库检索中文文献，检索词为乙型肝炎、HBV、肿瘤坏死基因α、TNF-α;同时进一步对入选研究的参考文献进行扩大检索，以发现可能符合要求的研究。检索时间从建库至2012年6月11日。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选 纳入标准:①公开发表的关于TNF-α启动子序列238G/A多态性与乙型肝炎易感性关系的研究;②各研究提供确切的基因型频率;③研究对象为东亚人群;④基因分型方法可靠;⑤语种为英语和汉语。排除研究方法不符合流行病学要求或基因分型技术不可信的文献。重复研究人群资料或重复发表的文献仅纳入样本量最大或者最新发表的研究。

1.2.2 数据提取 提取内容包括:①一般资料:文章题目、文献作者、发表日期、期刊名称、研究对象国家和种族;②研究特征:纳入例数，病例组、对照组的纳入标准，样本来源和采用的方法;③结果指标:病例组和对照组的等位基因和基因型的分布情况;④质量控制:各研究是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡。

1.2.3 统计学方法 采用STATA11.0统计软件。以病例组被评价基因型个体感染乙型肝炎的比值比(OR)为效应指标进行合并分析，分别计算2个等位基因3种组合模式的OR。双侧P≤0.05为差异有统计学意义。I2检验分析异质性，如异质性检验P≤0.05或I2＞50%则提示各研究间存在异质性，故采用随机效应模型(DerSimonian Laird法)分析，反之则采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法)分析。采用Begger漏斗图和Egger线性回归分析纳入文献是否存在发表偏移以评价原始分析结果的真实可靠性，所有检验均为双侧。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入研究的一般特征 最终纳入符合要求的文献7篇［2～8］，其中病例组2 472例，对照组1 454例。研究时间从2003年到2010年，7篇文献中来自中国汉族人群的研究 4 篇［3，4，7，8］，来自韩国的研究 2 篇［2，5］，来自泰国的研究1 篇［6］。

2.2 基因频数分布 病例组中野生纯合子(GG)、突变纯合子(AA)和野生杂合子(GA)的基因型频率分别为 90.8%、0.5%、8.7%，对照组分别为93.1%、0.3%、6.6%;两组各基因型频率比较，P 均 ＞0.05。

2.3 Meta分析结果 携带AA者感染HBV的风险与携带GG者比较无显著差异(OR=1.2，95%CI:0.37 ～3.94，P=0.76);显性模式下，携带 AA+GA者感染HBV的风险与携带GG者比较无明显差异(OR=1.21，95%CI:0.93 ～1.56，P=0.15);隐性模式下，携带AA者感染HBV的风险与携带GG+GA者比较无显著差异(OR=1.18，95%CI:0.36 ～3.86，P=0.79)。亚组分析，显性模式下中国汉族人群中携带AA+GA者感染HBV的风险与携带GG 者比较无明显差异(OR=1.36，95%CI:0.92 ～2.02，P=0.12)。

2.4 发表偏倚评价 以纳入各研究OR的标准误SeOR为自变量，OR为应变量，绘制Egger线性回归分析图。各点均匀分布在OR=1.20水平线两侧，且均位于 95%CI内，P=0.85。按 α =0.05水准，提示不存在明显发表偏倚。

3 讨论

每年全球大约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、原发性肝细胞癌和肝硬化［9］。而我国更是HBV感染的“重灾区”，平均感染率为10%左右，总的感染人数超过1.3亿，每年因HBV感染所致的死亡人数高达30万［10］。慢性HBV感染可能是一种由遗传易感性、机体免疫功能和环境因素等共同作用所导致的复杂病理生理过程。这种遗传易感性可能是多个微小效应的基因在某个或某些机体或环境因子的作用下产生的一个总效应，而使感染慢性化，不能及时将病毒清除。目前研究显示，HBV急性感染中90%的病毒由非溶细胞机制清除，TNF-α可以加速HBV mRNA的降解，抑制HBV基因表达和复制，从而加速病毒的清除［11］。因此，TNF-α表达不足可能是引起HBV病毒感染后机体不能及时清除并慢性化的一个重要因素［12］，其表达在很大程度上与上游启动子序列有关，启动子序列的单核苷酸多态性可能影响TNF-α基因的表达后蛋白的产量［13］。

而本研究结果显示，TNF-α基因启动子238G/A的多态性与乙型肝炎易感性之间不存在相关性。但从各个基因型的分布频率来看，病例组和对照组中AA基因型均比较低，分别为0.5%和0.3%，且有4个研究［2～4，7］中 AA 基因型频率均为 0，说明该基因型在东亚人群中的分布频率很低。同时，我们将来自中国的汉族人群进行了亚组分析，同样也未能发现TNF-α基因启动子238G/A多态性与乙型肝炎易感性间存在关联。考虑原因是各研究样本量较小，AA和GA在东亚人群中的分布频率较低以及各个基因可能相互影响等因素，使某个基因单核苷酸多态性与乙型肝炎易感性之间的关系可能不足以在较小样本下显现出来，这种理论上的相关性可能在一定程度上被其他混杂的相关因素所掩盖［14］。因此，需要进一步加大研究的样本量，同时进行多基因多位点联合检测，以准确反映TNF-α基因多态性与乙型肝炎易感性之间的关系。

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