甲状腺功能减退与心力衰竭的关系研究进展

赵春慧，魏立民，宋光耀

(河北省人民医院，石家庄050051)

心力衰竭(HF)是一种严重的心脏疾患，同时也是多种心脏疾病的主要并发症。美国心脏病学院定义HF为一种损伤心室充盈和(或)射血功能的复杂的临床综合征，是由于心肌收缩缺陷和(或)心室充盈伴收缩功能受损所引起的。近十几年来，临床上对HF的诊治取得了很大的进步，但是这种功能紊乱的预后依然不容乐观，其发病率和病死率仍居高不下［1］。心脏是甲状腺激素作用的主要靶器官之一，甲状腺激素状态的任何改变都直接或间接的影响心脏功能。近年研究［2］报道，未经治疗的甲状腺功能减退(以下简称甲减)是HF的常见原因之一。此外，在心脏病患者或有潜在心脏病风险的患者中，亚临床甲减的持续存在使HF发病的风险增加［3］。现将甲减与HF的关系研究进展情况综述如下。

1 甲状腺激素影响心血管系统的机制

甲状腺激素除了在代谢和体温调节方面发挥作用外，还通过作用于心血管系统来调节心脏功能。大量研究证明，甲状腺激素和心血管系统之间存在关联。有研究还认为，即使是亚临床甲状腺功能紊乱也能够导致患者心脏结构和功能的改变，这也进一步证实了这种联系。

三碘甲状腺原氨酸(T3)是一种具有生物活性的甲状腺激素，它主要由外周组织中的甲状腺素(T4)转化而来。甲状腺激素在心脏中是以活性T3的形式存在，脱碘酶可以调节T3在心脏中的水平。T3在成年人机体中是必不可少的保护心脏形态和功能的物质，T3水平降低时，心脏功能易发生改变。甲状腺激素通过基因组和非基因组效应影响心血管的功能，并通过影响每搏输出量和心率来调节心脏输出。甲状腺激素的基因组核效应是由T3与特定的甲状腺激素受体(TRs)结合而产生的。TRs是由α和β c-erbA原癌基因家族所编码的，TRs通过在一些基因的启动子区与甲状腺激素反应元件结合成同二聚体或者异二聚体来发挥作用。在人类心脏中，有两种TRs基因表达，两种基因又都各产生2种受体亚型(TRα1、TRα2、TRβ1、TRβ2)［4］。在心脏中有充足的TRα转录物，TRα1与T3有着高度的亲和力，因此成为了调节心脏生理功能重要的功能性受体。与之相反，TRα2因结合DNA上的TREs而非T3，被认为是一种负性调节物，TRα2可抑制 TRα1的转录。由甲状腺激素作用在心肌细胞和外周血管上的非基因效应并不要求与核受体相结合，这些效应起效很快，并且涉及离子的跨细胞膜的转运、葡萄糖和氨基酸的转运、线粒体功能以及许多细胞内的信号途径的传导［5］。

T3还能够调节心脏几种基因的转录，其中包括肌质网钙离子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重链(αMHC)、受磷蛋白、β1肾上腺素能受体、苹果酸酶、心钠肽和脑钠肽等。这些T3易感性心脏基因是心肌收缩力重要的决定因素，其中SERCA的表现受到受磷蛋白表达水平的影响，受磷蛋白的低表达和SERCA的高表达影响肌质网内腔钙离子的摄入，并因此影响舒张期心肌松弛。甲状腺激素能够上调SERCA的表达，并通过促进受磷蛋白磷酸化下调它的表达，进而增强心肌舒张功能。甲状腺激素还可影响其他离子通道的表达，如Na+/K+-激活ATP酶，Na+/Ca2+交换和一些电压门控K+通道，从而协调心肌的电化学和力学效应［6］。

甲状腺激素在成人心脏中通过非基因组和基因组机制共同发挥促血管生成的作用，并能刺激正常心脏及心肌梗死后心脏小动脉的生长。甲状腺激素的血管生成作用始于细胞表面的整联蛋白αvβ3受体，整联蛋白αvβ3包含了一种甲状腺激素细胞表面受体位点，这与细胞外信号调节激酶的活化及诱导血管生成有关。血管内皮细胞生长因子和成纤维生长因子也参与到了甲状腺激素诱导血管生成的过程中，此外TRβ也参与其中［7］。甲状腺激素还能够调节血管平滑肌细胞血管紧张素受体的表达，并对包括βMHC、TRα1和腺苷酰环化酶Ⅴ和Ⅵ在内的心脏基因进行负向调节。

2 甲减与HF的关系

研究显示，围产期甲状腺激素的增加使胎儿心脏完成了向成人心脏的过度，在成年人中，甲状腺激素水平对于维持正常的心血管功能也是必要的。有报道［8］认为，随着患者甲减程度逐渐加重，其患心血管疾病的风险也逐渐增加。

因心率和每搏输出量降低而致低心脏输出量是甲减的特征，无论是静止状态还是活动状态，心脏收缩和舒张功能的降低都会对生活质量产生影响。已有报道［4］，在显著甲减和亚临床甲减患者中，心脏结构和功能发生了重要的改变，其程度取决于甲状腺激素缺乏的程度及持续时间。Tang等［9］发现，慢性甲减导致成年大鼠冠状小动脉丢失及血流量受损，并诱导心肌形态不良改变和HF发展。尽管甲减患者心脏的氧耗量是降低的，但其心脏的正常功能仍然会受损。在临床中，与甲状腺功能亢进表现相反，室性心律失常、QT间期延长与房性心律失常等这些心血管疾病在甲减患者中更加常见。甲减患者如合并动脉高压以及血脂异常等危险因素，则可以明显加快患者冠状动脉疾病的进程，使与甲减相关的冠心病和HF风险呈明显增高的趋势。有报道，在促甲状腺激素(TSH)＞10 mU/L的年轻亚临床甲减患者中，冠心病事件的风险和病死率增加。重要的是，一旦甲状腺功能正常化这些异常改变大都是可以逆转的。

甲状腺激素缺乏可能会使HF事件的风险增加［3］。实验性研究证实，甲减导致心脏萎缩的原因是由于αMHC表达降低和βMHC表达增加。在早期研究中，受甲减影响的患者被诊断为黏液性水肿和充血性HF。在使用甲状腺制剂进行治疗的过程中，黏液性水肿及HF的临床症状得到改善。最近学者报道［10，11］，甲减伴可逆性扩张型心肌病患者，在甲状腺激素水平逐渐恢复到正常的过程中，αMHC基因表达增加，βMHC有向αMHC转变的趋势，这种变化导致了心肌功能和可逆的心肌病的改善。

在HF、心脏外科手术及心肌梗死的患者中，甲状腺激素的代谢有所改变，主要表现为T4向T3转化受损。患者经常表现为以T3水平单独降低，而TSH与T4维持在正常血清水平的低T3综合征。低T3综合征与心脏功能紊乱相关，在伴有更多严重疾病的心衰患者中，低T3综合征是全因病死率和心血管病死率的一个强烈的预测因素［12］。研究表明，临床中心脏功能减退在基因表达方面的改变与在实验室通过甲减诱导出的心脏功能减退的结果类似，表明甲状腺激素紊乱可能在HF的进展中起到了重要的作用。

3 亚临床甲减与HF的关系

近年来，亚临床甲状腺疾病已经成为了众多研究中的关注点。越来越多的研究表明，亚临床甲减可能会导致 HF。研究［13］表明，在4 a的监测中，TSH≥7 mU/L的患者(年龄70～79岁)与甲状腺功能正常者相比，患HF的风险更高。在多元分析中，与TSH正常者相比，TSH水平在7.0～9.9 mU/L者危害比为2.58，TSH水平≥10.0 mU/L者危害比为3.26。在患有HF的127例甲减患者中，50例有反复发作的HF的临床症状。

心血管健康研究进行了一项为期6 a的随访，包括3 065例年龄超过65岁的患者。在随访过程中，对他们进行了常规超声心动图的检查，以此来鉴别HF的风险［14］。研究发现，TSH水平在10 mU/L的个体有着更高的E峰值流速(对年龄、HR、性别和收缩压已进行了调整)，这与HF的发生相关联。在随访的过程中，与甲状腺功能正常的参与者相比较，TSH≥10 mU/L者患HF的风险更高，并伴有较低的射血分数。TSH水平在4.5～9.9 mU/L的老龄患者充血性HF的风险没有增加。这些结果表明，在老年人中，亚临床甲减伴TSH＞10 mU/L是HF的重要的危险因素［15］。这个结论在另一项对2 068例亚临床甲减患者进行的6项队列研究汇总的荟萃分析中也得到了证实。

4 甲减患者HF的治疗

美国心脏病学院HF指南推荐，对于新诊断HF的所有病例都应该进行血清TSH水平的筛选。也有学者认为，应该对心功能紊乱尤其是HF患者的甲状腺功能进行评价，以判定甲减和低T3综合征是否导致心脏疾病。但是亚临床甲状腺疾病的群体筛选是否对心血管疾病有利仍然是争论的焦点。不同的专业学会对这一问题持有不同的观点，一些学会只强调在高风险个体中使用。

在临床中，L-T4的替代治疗能够减少心肌细胞凋亡，并且能够改善心血管功能及心室重塑，轻症及亚临床甲减患者的心血管功能得到了改善，同时，由心肌舒张变慢和心室充盈受损而导致的舒张期功能障碍也得到了逆转。此外，血管功能(全身血管阻力、动脉硬化及内皮细胞功能)和冠状动脉血流储备能够在甲状腺功能恢复正常后得到显著的改善［16］。在心血管健康研究随访期间，经过T4治疗者与未经治疗者比较，其患HF的风险显著降低;经过T4治疗者在T4撤药期间与用药期间相比较，TSH＞10 mU/L者患HF风险增加。这项观察指出L-T4替代治疗可能会降低HF的风险。在亚临床甲减中，替代治疗改善了内皮细胞功能，降低了冠状动脉疾病的风险，使颈动脉内膜厚度减小，预防了HF事件的发生［14］。因此，亚临床及TSH＞10 mU/L者应该考虑应用L-T4替代治疗来预防HF的发生［8］。然而，近期Razvi［17］等进行的一项对约5 000例亚临床甲减患者为期7.6 a的随访中发现，虽然L-T4替代治疗可以降低心血管事件的发病率，但是仅限于年龄＜70岁者，此外，约20%甲减患者在替代治疗期间可能会治疗过度。在L-T4治疗期间随着血清TSH水平被抑制，老年人房颤发生的风险也会增加。由于在治疗中可能会出现亚临床甲亢的不良反应，因此血清TSH的水平应该根据年龄制定不同标准;在对老年人进行的L-T4的替代治疗过程中，TSH应该控制在相对较高的水平。我们需要更多的研究来评价甲减及亚临床甲减患者其L-T4在降低HF风险性方面的作用及其负面作用。一些研究表明，T3的替代治疗可能会改善HF伴低T3综合征患者的心血管的重塑及功能［2］。但这些都需要更大规模以及进一步的研究来评估甲状腺激素及其类似物在防治HF方面潜在的治疗作用。

综上所述，甲状腺在维持心血管稳态方面起到了基础的作用，甲减能够导致心血管功能及结构的改变，并使患者患HF的风险增加。而近年来对甲减可能导致HF机制的研究，进一步肯定了甲状腺激素和心血管功能之间的联系。多项研究表明，对甲减及亚临床甲减患者进行适当的治疗能够延缓HF的进程，这也补充说明了在心功能异常的患者中甲状腺功能紊乱早期发现和有效治疗的重要性。但是目前对甲减影响HF机制的研究仍然很不完善，需要内分泌和心内科医生紧密合作，进行更进一步的研究，为改善甲状腺功能减低伴严重心脏受累患者预后提供理论依据。

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