Leber遗传性视神经病1例

孙彦波，鞠 波

患者，男，26岁。主因“双眼视力进行性下降7个月”于2010－04－08入院。患者于2009年09月末无明显诱因出现双眼视物模糊，不能读书看报，症状进行性加重，无发热、头痛、眶后痛，无头昏、耳鸣、肢体抽搐及意识障碍。半年来曾在全国各地多家医院就诊，经头颅MRI、VEP、脑脊液等各项检查，均诊断为视神经炎，予激素冲击、丙种球蛋白冲击、营养神经、活血、针灸、中药等治疗，病情进行性加重，视力由发病时1．0逐渐下降至0．02，现为明确诊治来笔者所在医院。病前1年内无疫苗接种史、1月内无感染病史。神经专科查体：意识清，语言流利，双眼视物不清，可见指动，右眼视力 0．02，左眼视力 0．03，眼压正常；眼底：双视盘色略淡，边界清楚，A／V＝2／3，黄斑可；色觉检查：红色可辨，绿色不可辨；双瞳孔直径3．0 mm，对光反射均灵敏，双眼球活动灵活，无震颤，余颅神经查体无异常。实验室检查：血尿便常规、血生化无异常；胸片未见异常；心电图：窦性心律，大致正常心电图；头颅MRI：双侧额顶叶皮质下白质、侧脑室旁白质可见散在点片状长T2信号，DWI未见异常信号，脑实质及脑膜无强化，双侧视神经未见异常；颈椎MRI示颈3／4椎间盘轻度膨出，脊髓无异常信号；VEP：右眼在低、中、高三种空间频率条件下均未引出正常P100波，左眼在低空间频率条件下P100波潜时及振幅尚可，在中、高两种空间频率条件下P100波反应低平，几无波形；SEP、BAR未见异常；脑脊液压力180 mmH2O（1 mmH2O＝0．0098 kPa），细胞数 0，蛋白 535 mg／L，糖 2．6 mmol／L，氯 118 mmol／L；水通道蛋白阴性；乳酸 ／丙酮酸运动试验：运动前乳酸 1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，运动即刻乳酸 6．428 mmol／L、丙酮酸 116．8 μmol／L，运动后10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；线粒体 DNA基因分析发现存在3460 G＞A均质性突变；右股四头肌肉组织病理检查：仅见个别角形肌纤维。入科诊断：Leber遗传性视神经病。入科后予活血、营养神经、保护心肌、补充维生素B类、辅酶Q10等对症治疗，患者双眼视力变化不明显，于2010－04－26 出院。

Leber遗 传 性 视 神 经 病 （Leberhereditary optic neuropathy，LHON）是一种最为常见的线粒体遗传性视神经病，主要累及视网膜、巩膜筛板前部视盘黄斑束纤维，从而导致视神经退行性病变的母系遗传病，主要表现为双眼急性或亚急性中心视力下降。该病最早由Von Graefe等于1858年首先报道，1871年德国眼科医师Teodor Leber通过收集16个家系中的55例患者，确认为是一种独立的遗传性疾病，但该病的病理机制一直不清，直至1988年Wallance等明确线粒体DNA突变与该病密切相关，从而揭开了LHON分子研究的序幕。现已研究证实，有多个线粒体DNA突变位点与LHON相关，但目前研究较多较为清楚的为线粒体DNA突变位点为3460、11778、14484。国内外研究显示，临床90%以上的Leber病患者分别由这三个位点突变引起视力下降，根据mtDNA突变位点在LHON致病的影响程度，通常将这三个位点上发生的突变称之为原发性突变点；此外其他的罕见突变位点既可见于LHON患者中，也存在于母系家族中未发病的成员中，可单独导致LHON发病，也可与原发性突变点共同致病，称之为继发性突变点。

Leber病约有50%～82%G11778A位点突变，即线粒体脱氧核糖核酸第11778位点鸟嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，此突变使呼吸链上还原型辅酶Ⅰ （NADH）脱氢酶亚单位4（ND4）基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸，使NADH的活性下降30%～50%；G3460A位点突变约占LHON患者的20%，此突变使mtDNA ND1基因的第3460位点鸟嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸变为亲水的苏氨酸，使NADH的活性下降20%；mtDNA在14484位点发生胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）替代，使mtDNA ND6的第64位氨基酸由蛋氨酸变为缬氨酸，降低呼吸链复合物Ⅰ的活性，有人认为此突变仅影响氧耗量，故临床症状表现轻。ND1、ND4、ND6为呼吸链链酶活性所必需，其基因改变会使酶活性降低，引起视网膜神经节细胞死亡和视神经萎缩。11778点突变发病率高，病情最重，预后最差，仅4%患者视力有所恢复；3460位点突变次之，约22%患者视力有所恢复；而14484位点突变者有37%～50%视力可恢复。

本文患者亚急性起病，逐渐出现双眼视力进行性下降、中央视野缺损、红绿色觉障碍；头颅MRI未见视神经器质性病变，双侧额顶叶皮质下白质、侧脑室旁白质可见散在点片状长T2信号；VEP：右眼在低、中、高三种空间频率条件下均未引出正常P100波，左眼在中、高两种空间频率条件下P100波反应低平；乳酸／丙酮酸运动试验：运动前乳酸1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，运动后 10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；线粒体 DNA 基因分析发现存在 3460G＞A均质性突变；右股四头肌肉组织病理检查：仅见个别角形肌纤维。因此患者诊断：Leber遗传性视神经病明确，是由mtDNA ND1基因的第3460位点突变，鸟嘌呤被腺嘌呤替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸变为亲水的苏氨酸所引起，降低线粒体电子流动效率而影响酶的活性，从而减少神经细胞ATP的产生，导致患者视力受损；与一般神经元相比，神经节细胞的长的轴突对能量缺乏的敏感性较高，因此线粒体病变时视神经首先受累，造成视神经无髓纤维及神经节细胞的轴突退行性变。3460位点突变约占所有LHON的20%，ND1基因在进化上属高度保守的ND基因，其多肽链富含疏水性氨基酸，突变后恰恰使ND1的第52位疏水的丙氨酸变为亲水的苏氨酸，因此使该蛋白质结构改变，造成复合体I及辅酶Q结合位点发生变化，使复合物I的活性丧失20%，少数病例并发多发性硬化的临床表现。因此本文患者在发病初期各项检查中发现颅内多发脱髓鞘改变和脑脊液中蛋白升高、寡克隆阳性等改变皆符合该病之改变。

因此在临床工作中对于双眼视力进行性下降特别是激素冲击无效的有家族史患者，应进行详细视力、视野、眼底、VEP等检查，及早进行了mtDNA基因检测，以早日明确诊断和减少不必要的治疗。