针灸对阿尔茨海默患者海马的影响

张海峡 郭宇森 陕西渭南职业技术学院医学院针灸推拿教研室(渭南714000)

阿尔茨海黙病(AD)以认知功能障碍，日常生活能力丧失及精神行为异常为主要表现。而海马是中枢神经系统中参与学习和记忆贮存的重要器官，因此在对阿尔茨海默病的研究过程中，海马区成为了众多学者关注的重点之一。近年来，实验研究者运用针灸对该病的海马区进行了多方探索，并取得了一定进展，现将近年来，针灸对阿尔茨海默病人海马的影响做以阐述，旨在探讨针灸对AD患者的治疗机理和作用。

1 针灸对海马传导途经以及相关酶的影响Wnt信号传导通路是一个细胞水平调节的信号系统，在细胞间粘附、增殖、分化、代谢和神经干细胞的维持等方面都起着重要作用Wnt信号系统由Wnt特异性跨膜受体巻曲蛋白(Frrizled)、糖原合成酶激酶-3(GSK-3)，散乱蛋白(Dishevelled)，β-连环蛋白(β-Catenin)等多种蛋白共同参与。正常时，Wnt在大脑皮层、海马、内嗅层都有较高表达。细胞外Wnt作用于Frizzled受体，使Dishevelled活化，激活PKC或PKB，抑制GSK-3的活性，使β-Catenin磷酸化减弱，从而使细胞质β-连环蛋白含量增加，游离β-连环蛋白大量转移入核内与DNA结合蛋白T细胞因子淋巴增强子结合，细胞增殖反应增强，细胞凋亡活动受制［1］。AD脑内Wnt信号通路中的GSK-3活性异常增加早有报道，提示AD脑内Wnt信号系统异常减弱［2］。当Wnt信号传导异常减弱时可引起GSK-3活性增加，β-Catenin磷酸化增强，从而使β-Catenin过度降解导致神经元死亡，tau蛋白磷酸化及相关的神经元纤维缠结的形成，Aβ堆积形成老年斑。这些均为AD的病理变化。周华等研究发现［3］在正常大鼠中Wnt信号相对较强，而模型组中Wnt信号明显减弱，针刺组、艾灸组和针刺艾灸组大鼠Wnt信号表达比模型组均有不同程度的增强，说明针刺艾灸预处理可能通过调节Wnt信号系统相关酶GSK-3等的活性，调节相关蛋白β-catenin的表达，抑制tau蛋白磷酸化，对预防和延缓神经细胞的退行性变性、改善学习记忆功能具有重要意义。孙国杰等［4］进一步用酶联免疫法证实，AD模型组大鼠GSK-3含量明显增高，证明其活性明显增强与正常组比较有极显著差异(P＜0.001)，而电针、艾灸后GSK-3含量显著降低。进一步证实针刺调节Wnt信号系统预防治疗AD。

2 对海马蛋白激酶信号通路的影响在细胞的信号传导过程中，蛋白激酶和蛋白磷酸酶是细胞内主要的信号传导蛋白。蛋白磷酸酶2A(PP2A)具有多种生物活性，能使蛋白质脱磷酸，在细胞的凋亡，增生，分化，代谢中起重要作用.PP2A活性降低可能是导致AD脑中Tau蛋白和β-Catenin过度磷酸化的原因［5］。实验研究发现，AD患者脑中磷酸酶PP2A、PP活性均明显低于正常脑组织，特别是PP2A的活性丢失严重［6］.

孙国杰等研究也发现［4］模型组大鼠(PP2A)含量显著降低，活性明显下降，而预电针，艾灸组，预电针加艾灸组PP2A含量显著上升，与模型组相比有明显差异，由此认为，预电针和艾灸对PP2A的改变可能是针灸预处理防治AD的作用机制之一。

另外，海马蛋白激酶(PKC)与突触可塑性及长时程增强效应(LTP)的形成也密切相关。激活的PKC可使多种蛋白的丝氨酸，苏氨酸发生磷酸化，从而影响到细胞内生物信息的代谢［7］。人体中许多生长因子受体具有酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性，受体PTK的主要生理功能是将生长因子信号转化为细胞内信号［8］，以维持细胞正常代谢，增殖，生长等。唐勇等［9］用电针刺激“百会”、“涌泉”、“太溪”、“血海”后放免法测定大鼠海马组织细胞膜(PKC)和(PTK)的含量发现:模型组痴呆大鼠PKC和PTK含量明显降低，电针组PKC和PTK含量明显升高，说明老年痴呆大鼠可能存在海马蛋白激酶信号通路的抑制，而给予电针治疗后可能激活膜受体通过相应的信号传导途径激活PKC和其相连的胞内PTK，促进与学习记忆形成所必需的蛋白合成或相关基因表达，从而改善老年痴呆的学习记忆功能障碍。

3 对海马细胞凋亡的影响14-3-3ε蛋白主要参与对细胞凋亡的抑制作用，14-3-3ε蛋白参与了阿尔茨海默病(AD)患者海马神经原纤维缠结(NFT)的形成与调节，并与调节Tau蛋白磷酸化密切相关，杜艳军等［10］研究发现14-3-3ε蛋白随着增龄有明显下降趋势;而艾灸百会、肾俞后均能改善这一现象，增强14-3-3ε蛋白的表达，故艾灸可抑制老年大鼠神经细胞凋亡，可能是通过抑制14-3-3ε蛋白的随年龄减少。

近几年有研究显示，线粒体介导细胞凋亡的重要细胞器，并可能引发衰老和疾病的基础原因。而线粒体膜电位的下降是细胞凋亡效应阶段早期一个不可逆的特征。线粒体膜电位下降甚至丧失表现为线粒体膜通透性转运开放，线粒体膜电位崩解，呼吸链断裂，线粒体膜间腔内的凋亡诱导因子，细胞色素C，Bcl-2家族蛋白等的释放，激活细胞“杀手”Caspase酶，最终引起细胞凋亡和死亡。杜艳军等［11］通过流式细胞仪检测手段发现老年组大鼠海马线粒体膜电位阳性百分比率明显较艾灸组，青年组增高，亚二倍体峰向右移动;老年组大鼠海马神经元凋亡数量明显较艾灸组，青年组增多，而艾灸老年组大鼠百会，肾俞后线粒体膜电位阳性百分比率明显下降(P＜0.05)，明显减少神经元凋亡数量。另外刘业松等也发现养血清脑颗粒可抑制促凋亡基因Bax的表达，发挥其抑制Aβ海马内注射诱导AD模型大鼠神经细胞的凋亡［12］。

从以上看，针灸对AD患者的海马的影响是多靶点的，具体这些靶点之间如何相互影响还待于进一步研究。解决这一问题对治疗AD患者具有重要的意义，也是迫切需要研究的。

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［4］孙国杰，周 华，杜艳军，等.针灸处理对AD大鼠海马组织GSK-3和PP2A影响的实验研究［J］.时珍国医国药，2011，22(3):732-733.

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［10］杜艳军，孙国杰，田 青.艾灸对老年大鼠海马14-3-3 蛋白的影响［J］.中国针灸，2007(增刊):101-103.

［11］杜艳军，孙国杰.艾灸对老年大鼠海马线粒体膜电位神经元调亡的影响［J］.针刺研究，2005，30:212-214.

［12］刘业松，李雪梅，王英杰.养血清脑颗粒对阿尔茨海默病模型大鼠海马神经细胞凋亡的影响［J］.陕西中医，2011，32(10):1419-1421.