溃疡性结肠炎的治疗进展

雷晓燕，崔梅花

(航天中心医院，北京100049)

溃疡性结肠炎(UC)是一种病因及发病机制尚不完全清楚的慢性非特异性炎症性疾病，主要累及结直肠，临床主要表现为腹泻、腹痛、黏液脓血便，约90%的患者在发病后25年内至少复发1次［1］。近年来，随着基础研究和临床研究的深入，在UC的治疗方面探索出了一些新的方法和新型制剂，取得良好的临床效果，现综述如下。

1 药物治疗

1.1 氨基酸水杨酸类 水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是治疗UC的经典药物，5-氨基水杨酸(5-ASA)为其有效成分。SASP治疗UC缓解率达80%以上，但恶心、呕吐、头痛、食欲不振等不良反应发生率较高［2］。近年来在SASP的基础上研制了一些新型5-ASA制剂，主要包括:①缓释或控释剂型，如外裹pH依赖的丙烯酸类树脂包衣的亚萨科(Asacol)、莎尔福(Salofalk)，口服后在一定pH条件下释出5-ASA，保证其延缓至回肠以远释放而发挥作用;或以乙酰纤维素半透膜包裹，如颇得斯安(Pantasa)在肠道缓慢分解、控制释放，保证75%的药物进入结肠。②奥沙拉嗪(Olsalazine)，在结肠可释放两个分子的5-ASA，发挥较强的抗炎作用而毒性极低，对治疗活动性轻中度UC疗效较好，且无明显严重的不良反应。③美沙拉嗪多基质系统(MMS)片剂，采用亲水与亲脂性基质制成微粒型、高浓度美沙拉嗪，减少服用次数，提高依从性，各种剂型发挥局部抗炎作用而不良反应极少，给患者提供更多选择。虽然新型5-ASA剂型的疗效优于SASP，且有成为UC一线治疗主要药物的循证依据，但因价格昂贵，在经济欠发达地区尚不能完全取代SASP。

1.2 糖皮质激素 是抑制UC急性活动性炎症最为有效的药物之一，近期疗效好，有效率为90%［3］。对控制中、重度活动期UC特别有效，但无维持效果，常与氨基水杨酸类药物合用。近年应用的新型制剂有布地奈德、二丙酸倍氯松、巯氢可的松、巯基可的松异戊酸酯等，此类药抗炎作用强而全身不良反应较少。但糖皮质激素长期应用易产生不良反应，且不能控制复发，故症状好转后应逐渐减量至停药，主要用于急性活动期诱导缓解，而不用于维持治疗。对严重依赖糖皮质激素的UC患者可试用自体红细胞介导的地塞米松进行治疗，可克服糖皮质激素依赖并控制病情，从而达到激素逐渐减量至停用。

1.3 免疫抑制剂 适用于激素无效或依赖者以及不能使用SASP或不能行手术治疗者。常用的免疫抑制剂有6-巯基嘌呤(6-IMP)及硫唑嘌呤(AZA)。AZA能有效诱导和维持缓解，并减少对激素的依赖和耐药，但起效较慢，较易发生不良反应。最主要的不良反应是骨髓抑制，在临床上不作为一线药物使用;其常与氨基水杨酸制剂合用，但可能会增加骨髓抑制的毒性［4］。欧美共识意见中推荐应用AZA前应检查硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因型或活性，对基因突变者避免使用AZA或在严密监测下减量应用［5］，但在汉族人群中此种检查预测骨髓抑制特异性高而敏感性较低，实际应用有一定的局限性。新型免疫抑制剂有:①环孢素A(CsA):是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽，可竞争性结合神经钙蛋白，抑制T细胞生长和lgE信号途径，抑制Th细胞、减少IL-2等细胞因子产生，无骨髓抑制的不良反应，静滴治疗难治性重症UC病例可起到及时缓解病情的效果，是GCS安全、有效的替代治疗药物，可明显降低UC手术率与病死率。目前其已作为重症UC抢救治疗措施纳入指南，但此药也有高血压、肾毒性、抽搐及肺纤维化等不良反应，用药期间应密切监测血药浓度及血生化等指标。②他克莫司(FK506):可抑制T细胞反应，还能抑制巨噬细胞活化，促进其凋亡，改善结肠炎症。临床多用于顽固性病例及对AZA、6-ⅠMP抵抗或英夫利昔诱导缓解后使用。头痛、恶心、肌痉挛与感觉异常为其主要不良反应。③霉酚制剂—霉菌酚(MMF):能抑制淋巴细胞中嘌呤合成，从而抑制具有细胞毒性的T细胞增殖以及B细胞抗体形成。Skelly等［6］研究表明，对AZA无反应或不能耐受的UC患者应用MMF有一定疗效，不良反应主要有头痛、恶心、关节痛等，部分出现血性腹泻，可能与MMF对结肠损伤有关。

1.4 生物制剂

1.4.1 抗炎细胞因子抗体制剂 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种能够诱导细胞繁殖和分化的促炎症细胞因子，与UC发病关系非常密切，在组织破坏及炎性反应中起重要作用。可抑制TNF-α的表达，显著改善UC的症状。目前用于治疗UC的抗TNF-α制剂主要有英夫利昔和阿达木。英夫利昔是一种人—鼠嵌合型TNF-α的单克隆抗体，对激素及免疫抑制剂无效或不能耐受的中、重度UC患者均有效［3］，目前为UC的二线治疗药物，其应用是近10年来UC治疗方面的重要里程碑。阿达木是一种纯人源化抗TNF-α的IgG单抗，与可溶性及膜表面的TNF结合，并活化补体和发挥抗体介导补体依赖性的细胞毒作用。有研究报道阿达木诱导糖皮质激素或免疫抑制剂治疗失败的中、重度活动期UC患者是安全有效的，过敏反应相对少见［7］。

1.4.2 抗白细胞黏附分子制剂 Vedolizumab(MON-02)是一种抗整合素α4β7的IgG1人—鼠嵌合性单克隆抗体，通过阻断整合素α4β7来发挥作用。临床前期研究表明其适用于UC治疗;研究发现效果欠佳者体内存在有抗Vedolizumab的抗体［8］。

1.4.3 抗IL-2受体抗体制剂 已研制的抗IL-2受体(IL-2R)抗体有达利珠单抗(Daclizumab)和巴利昔单抗(Basiliximab)。达利珠单抗是针对IL-2R的重组人单克隆抗体，与IL-2R有高度亲和力，因此可阻断IL-2与IL-2R结合，临床症状改善先于内镜和组织学表现的改善。巴利昔单抗是针对IL-2R的嵌合性单克隆抗体，与糖皮质激素合用能增加其疗效，有文献报道可考虑将basiliximab作为对激素耐药患者的“桥梁”治疗，以避免结肠切除术和激素引起的不良反应［9］。

1.4.4 抗T细胞制剂 抗CD3单抗(Visilizumab)是一种无FcR片段的人源性抗CD3单克隆抗体，它针对CD3发挥作用，可选择性诱导活化的T细胞凋亡。既往研究显示其治疗激素抵抗的UC有效，主要不良反应包括疲乏、恶心、呕吐、发热、寒战和脱水以及一过性T细胞减少等［10］。

1.5 抗菌药物 有细菌感染的UC患者和重症患者应选用抗生素，但由于肠道中细菌种类众多，尚没有确定针对UC的靶病原体，在临床上多采用抗厌氧菌药物及广谱抗生素。近年来甲硝唑临床应用较广泛，研究发现该药可抑制肠内厌氧菌，并有免疫抑制、影响白细胞趋化等作用，对UC效果良好且能预防复发，目前作为二线药物在GCS或SASP无效时可考虑使用［3］。

1.6 微生态制剂 肠道菌群失调和腔内抗原刺激是胃肠道炎症的主要刺激因素，微生态制剂可补充肠道正常存在的细菌，抑制致病菌的生长，减少肠道内毒素的产生，维持肠道菌群平衡，达到控制肠道炎症及维持缓解的目的，有益于UC的治疗［11］。微生态制剂主要包括:益生菌、益生元和合生元制剂。微生态疗法安全、有效、无明显不良反应，作为UC的辅助用药其临床应用前景良好。

1.7 维生素 自由基增加、抗氧化能力减弱及过度炎症反应在UC发生中起重要作用。维生素E为抗氧化剂及自由基清除剂;维生素D可影响机体的固有免疫，对抑制UC的炎症反应有一定作用。治疗时增加维生素D和维生素E的摄入量有利于病情缓解［12］。

2 细胞治疗

2.1 白细胞分离法 大量临床证据表明，UC发病与循环可溶性免疫复合物异常激活伴随中性粒细胞和单核细胞数升高有关。因此选择性白细胞分离方法(LCAP)应运而生。早期LCAP治疗多用于治疗中、重度且激素耐药或依赖的UC患者。最常见(发生率＞1%)的不良反应包括头痛、眩晕、腹痛、发热、贫血加重，但症状均轻微易于控制。有荟萃分析结果显示LCAP联合药物治疗较传统药物治疗可明显提高UC缓解率，且有助于类固醇激素减量，并能显著降低不良反应发生率［13］。

2.2 干细胞治疗

2.2.1 造血干细胞移植(HSCT)UC主要以结肠黏膜弥漫性损害为特点，修复损伤的结肠黏膜是治疗关键。研究表明，结肠黏膜的再生和修复依赖于结肠黏膜干细胞，结肠黏膜干细胞减少可能是导致黏膜损伤无法修复的重要原因，成体骨髓干细胞可能是结肠黏膜干细胞的来源［14］。骨髓干细胞在肠损伤部位能分化为肌成纤维样细胞和上皮细胞，骨髓干细胞诱导肠上皮细胞再生，可增强肠道上皮修复能力，并能调节肠道免疫［15］。

2.2.2 脐带血干细胞移植(CBSCT) 由于UC病变可能影响骨髓干细胞功能而降低其移植效果，可选用脐带血干细胞治疗，以保证干细胞的质量。脐带血比骨髓更为原始，脐带血的干细胞自我繁殖能力最强，繁殖速度最快，而且脐带血干细胞用做细胞治疗时可以忽略人类组织相容性抗原(HLA)的配型问题。其途径与方法有:①清髓性移植:采用大剂量的放/化疗作为预处理方案，再用“细胞处理试剂盒”通过密度梯度离心的方法分离，纯化获得所需的靶细胞。对于年龄大于45岁、身体虚弱、合并有其他器官功能障碍的患者，应避免进行清髓性移植［14］。②非清髓性移植:治疗前后不用任何放疗或者化疗措施，直接从脐带血中提取干细胞，经股动脉插管至肠系膜下动脉缓慢注入，干细胞随血循环到达病变结肠，在结肠微环境中受诱导进行增殖和分化为结肠黏膜上皮细胞，增强机体对病损黏膜的修复能力，促进溃疡愈合。临床研究表明对皮质激素抵抗型UC(指泼尼松龙足量应用4周不缓解)者采用非清髓脐带血干细胞治疗缓解率较好［15］。此法不需要做配型，可避免清髓治疗的风险，临床治疗效果更好，具有安全、方便、费用低廉等优点。

2.2.3 间充质干细胞移植 Caplan等［16］对间充质干细胞的旁分泌研究表明，其具有参与组织愈合和长期修复的作用，间充质干细胞在骨髓移植受体中亦长期具有免疫调节作用。Panas等［17］认为间充质干细胞分化后作用于天然免疫和获得性免疫相关的多种细胞可调节肠道免疫状态，抑制肠道炎症反应，对胃肠道进行病理和生理修复，增强肠道上皮的修复能力。有研究表明间充质干细胞可通过诱导分泌IL-10而显著减轻结肠炎症，进而延长疾病缓解期［18］。

3 介入治疗

应用Seldinger技术经右侧股动脉穿刺插管将导管送入肠系膜下动脉，应用微量泵24 h泵入抗炎药物、抑制免疫反应药物糖皮质激素及营养药物，可使肠系膜微循环得以重建，有利于炎症水肿消退及溃疡愈合，缓解临床症状及预防复发［19］。介入治疗UC的优点在于:相同剂量的药物动脉灌注的有效率远高于静脉滴注及口服，对于UC的治疗效果明显，通过局部给药，病变部位药物浓度高，作用直接、迅速，作用时间延长，可提高治疗效果，是一种有效的治疗方法，尤其对于内科治疗无效的病例提供了一种新的方法。

4 外科治疗

有危及生命的并发症如大出血、穿孔、癌变及高度疑为癌变是外科手术治疗的绝对适应证，需急诊手术治疗。切除病变结肠对缓解和控制肠外症状很有价值［20］。目前UC的主要术式有以下几种:①结肠部分切除;②全结肠直肠切除、回肠造口;③全结肠切除、回肠直肠吻合;④回肠贮袋肛管吻合术(IPAA)。全结直肠切除术和回肠贮袋肛管吻合术是彻底治疗UC的有效手段，也是最常见的术式，而IPAA目前以“J”型袋最常见。

5 结语

虽然近年来新的生物制剂和治疗方法不断出现，但对UC治疗成功率并无明显突破，如何提高激素抵抗型患者治疗成功率，深入理解UC发病机制并找到特异性更强的药物或方法，仍是临床尚待解决的问题。

［1］中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见［J］.胃肠病学，2007，12(8):488-495.

［2］秦荣，朱淑军，王光恺.枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联用5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎64例［J］.广东医学，2010，31(13):1739-1740.

［3］蒋蔚茹.炎症性肠病的认识与治疗进展［J］.上海医药，2010，31(5):208-210.

［4］Gao X，Zhang FB，Ding L，et al.The potential influence of 5-aminosalicy acid on the induction of myelotoxicity during thiopurine therapy in inflammatory bowel disease patients［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(8):958-964.

［5］Dignass A，Van AG，Lindsay JQ，et al.The second European evidengce-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease.Current management［J］.J Crohn's colitis，2010，4(1):28-62.

［6］Skelly MM，Logan RF，Jenkins D，et al.Toxicity of mycophenolate mofetil in patients with inflammatory bowel disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2002，8(2):93-97.

［7］Reinisch W，Sandborn WJ，Hommes DW，et al.Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis:results of a randomized controlled trial［J］.Gut，2011，60(6):780-787.

［8］Feagan BG，Greenberg GR，Wild G，et al.Treatment of active Crohn's disease with MLN0002，a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6(12):1370-1377.

［9］夏冰，程虹.溃疡性结肠炎的生物治疗［J］.临床消化病杂志，2007，19(1):16-19.

［10］Plevy S，Salzberg B，Van AG，et al.A phase I study of visilizumab，a humanized anti-CD3monoclonal antibody，in severe steroidrefractoryulcerative colitis［J］.Gastroenterology，2007，133(5):1414-1422.

［11］Sartor RB，Muehlbauer M.Microbial host interactions in IBD:implications for pathogenesis and therapy［J］.Curr Gastroenterol Rep，2007，9(6):497-507.

［12］蒋烨，任宏宇.IBD药物治疗进展［J］.临床消化病杂志，2012，24(2):105-106.

［13］朱明明，徐锡涛，黄美兰，等.选择性白细胞分离法联合药物治疗对溃疡性结肠炎诱导缓解和维持治疗的荟萃分析［J］.胃肠病学，2010，15(10):612-616.

［14］江学良.干细胞治疗顽固性溃疡性结肠炎探讨［J］.中国处方药，2010，95(2):41-43.

［15］江学良.非清髓脐带血干细胞治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎临床研究［J］.中华消化内镜杂志，2010，27(8):423-426.

［16］ Caplan AI.Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenemtive medicine［J］.J celI Physiol，2007，213(2):341-347.

［17］Panas J，Salas A.Mechanisms undedying the beneficial effects of stem eell therapies for inflammatory bowel diseases［J］.Gut，2009，58(7):898-900.

［18］李楠.脐带间充质干细胞与炎症性肠病［J］.山东医药，2011，56(16):8-9.

［19］李长福，吴蔚，李慧梅，等.介入治疗溃疡性结肠炎63例体会［J］.现代中西医结合杂志，2011，20(14):1761-1762.

［20］田超，李立.溃疡性结肠炎的外科治疗［J］.中国普外基础与临床杂志，2007，14(1):110-113.