西格列汀对2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者血清YKL-40水平的影响

王 琳，杨晓君，卢胜霞

(1山东中医药大学第二附属医院，济南250001;2山东电力中心医院)

大血管并发症是糖尿病常见并发症，是导致糖尿病患者致残、致死的重要原因之一。糖尿病致动脉粥样硬化的病因复杂，包括血压升高、血脂紊乱、内皮受损、血小板功能异常、高凝状态、氧化应激和炎症反应增加等［1，2］。新近研究发现，YKL-40(几丁质酶-3样蛋白1)作为一种炎症蛋白在冠心病患者中表达增加［3］，推测这种因子可能参与了动脉硬化的形成［4］。西格列汀是一种治疗糖尿病的新型药物，它通过选择性抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)，减少血糖素样多肽-l(GLP-1)的降解，延长GLP-1的作用时间，促进胰岛素分泌，降低血糖，改善胰岛功能［5］，还可以降低患者炎症反应水平，保护大血管［6］。2012年6月～2013年6月，我们在常规降糖基础上加用西格列汀治疗2型糖尿病(T2DM)并动脉粥样硬化患者26例，并观察患者治疗前后血清YKL-40水平变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 26例T2DM并动脉粥样硬化患者，均为济南地区汉族人，男14例，女12例。依据1999年WHO糖尿病诊断及分型标准诊断为T2DM，且IMT＞0.9 mm。排除以下患者:①伴感染性疾病;②伴发恶性肿瘤:⑧伴有血液系统疾病;④伴有呼吸、肝脏、肾脏系统疾病;⑤伴有糖尿病急性并发症。

1.2 治疗方法 二甲双胍(格华止)、阿卡波糖(拜糖平)0.5 g口服，3次/d，治疗8周;磷酸西格列汀(捷诺维)100 mg口服，1次/d，治疗12周。

1.3 血清YKL-40检测方法 治疗前后空腹抽取患者外周静脉血，常规离心，用ELISA法(检测试剂盒购自Quidel公司)检测血清YKL-40水平，操作按试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件。数据以±s表示。组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组患者治疗后血清YKL-40水平为(54.22±13.68)ng/mL，与治疗前的(72.46 ±11.75)ng/mL相比明显下降，P ＜0.05。

3 讨论

糖尿病大血管病变是糖尿病的主要死亡原因，而动脉硬化是糖尿病大血管病变的主要表现。动脉硬化的发生与多种因素的参与有关，尤其是高血糖、高血脂、胰岛素抵抗等，在糖尿病并大血管病变的治疗中需要调整多种影响因素，进行综合治疗。其中高血糖是其始动因素，良好控制血糖是治疗糖尿病及其各种并发症最根本的方法。目前治疗糖尿病的药物除了经典的促胰岛素分泌、二甲双胍、糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂以及胰岛素等，胰高血糖素样类似物和二肽基肽酶抑制剂是新的糖尿病治疗药物［7］。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰素，主要由远端小肠和结肠内的L细胞。GLP-1与受体结合后，信号通过腺苷酸环化酶和蛋白激酶A进行传递，发挥多种生物学效应，包括刺激胰岛素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激B细胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延缓胃排空，抑制肝糖输出，并可能增强骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性［9］。T2DM患者空腹GLP-1的分泌显著低于正常人，而糖尿病并动脉粥样硬化患者GLP-1浓度低于单纯糖尿病患者，说明2型糖尿病患者的内源性GLP-1分泌低下，并随着糖尿病并发症的发生进一步降低，同时也提示GLP-1在糖尿病的发生发展具有一定的作用［10］。

内源性GLP-1可以被二肽基肽酶迅速灭活，生理半衰期只有1～2 min，而GLP-1受体激动剂或二肽基肽酶抑制剂均能够模拟内源性GLP-1发挥降糖作用。西格列汀是第一个上市的二肽基肽酶抑制剂，能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，因此对于T2DM患者西格列汀不仅可以维持血糖平稳、减少低血糖，还可以控制体质量，是新型的较理想的治疗药物［11］。在离体胰岛中的研究显示，长期使用DPP-IV抑制剂可以显著增加胰岛中的胰岛素含量，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而磺脲类药物则不能起到上述作用［12］。应用DPP-4抑制剂alogliptin治疗高糖高脂饮食加链脲佐菌素(HFD/STZ)造模小鼠10周后，其β细胞得到修复，胰岛素敏感性增加［13］。Poucher使用沙格列汀治疗HFD/STZ造模的C57BL/6糖尿病小鼠，发现药物干预后小鼠血糖水平降低，胰岛β细胞体积和形态较未干预组改善［14］。DeFronzo 等［15］应用二肽基肽酶抑制剂治疗2型糖尿病患者，糖化血红蛋白水平显著降低，胰岛素敏感性显著改善。。

YKL-40是一种新的血清炎症标志物，它是一种血浆糖蛋白，属于哺乳动物几丁质酶样蛋白家族成员，参与了体内急慢性炎症过程［16，17］。研究表明，在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和血管平滑肌细胞高表达YKL-40，提示YKL一40可能参与了动脉粥样硬化的发生、发展［18］。糖尿病亦是一种炎症反应参与的疾病，多种炎症因子增加，导致糖尿病大血管、微血管病变的发生发展。而改善糖尿病患者机体应激反应，降低炎症因子水平是治疗糖尿病并发症的靶点之一。本研究中T2DM并动脉粥样硬化患者应用西格列汀治疗后血清YKL-40水平明显下降。既往研究显示，西格列汀通过GLP-1依赖性及非依赖途径改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化［19］。一些试验报告DPP-4抑制剂对心血管生物标志物有有利影响。在一项研究中，36例T2DM患者应用西他列汀治疗6个月，血清hs-CRP和可溶性血管细胞黏附分子1水平显著降低［20］。本研究结果显示，西格列汀显著降低患者血清动脉粥样硬化相关炎症因子YKL-40水平，提示西格列汀在糖尿病并动脉粥样硬化患者的治疗中可发挥重要的作用。

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