糖皮质激素在肺移植中的临床应用

刘东，陈静瑜（南京医科大学附属无锡市人民医院，江苏省人体器官移植重点实验室，江苏 无锡 214023）

糖皮质激素已经在临床使用了近80年，在器官移植领域使用的糖皮质激素主要包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。在器官移植中，糖皮质激素起到了抗炎和免疫抑制的作用。其作用机制包括［1］：① 糖皮质激素受体在胞质内广泛表达，将信号导入细胞核，从而干扰抗原提呈、细胞因子的产生、增殖反应的起始。② 糖皮质激素能促使循环中的淋巴细胞、单核细胞重新分布，从外周循环聚集到淋巴结和淋巴器官，从而阻止淋巴细胞识别、提呈抗原。③ 糖皮质激素还能减少前列腺素和其他炎性介质的产生，这些炎性介质会强化免疫效应细胞对移植物的作用，上调异种抗原的和共刺激分子的表达。因此，糖皮质激素被广泛应用于器官移植领域，在肺移植中，术前、术中、术后都有糖皮质激素的参与。

1 糖皮质激素在肺移植术前的应用

一些终末期肺病患者需要长期使用糖皮质激素治疗，比如慢性阻塞性肺疾病、肺结节病、特发性间质性肺炎、结缔组织病相关性肺纤维化等，另外一些感染性疾病，也需要糖皮质激素控制症状。但是激素对手术伤口的愈合有重要影响［2］，会导致吻合口裂开、狭窄等并发症。这些并发症是肺移植术后早期的严重并发症，一旦发生将是致命的。

由于糖皮质激素对移植肺吻合口的影响在几天内并不能逆转，因此术前应用糖皮质激素将会明显增加术后吻合口并发症。因此，在肺移植开展的早期，许多肺移植中心将术前长期应用糖皮质激素作为肺移植的一个相对禁忌证［3］。近年来，随着经验的积累、移植技术的成熟，术前应用糖皮质激素不再是肺移植的禁忌证。1992年Schäfers等［4］研究了13例术前3个月无糖皮质激素应用的患者（无激素组）和14例使用糖皮质激素直到手术的患者（激素组），两组患者各有3例发生吻合口狭窄，无激素组有1例发生吻合口裂开，从而得出结论，术前应用糖皮质激素在0.3 mg/（kg·d）的剂量并不增加术后并发症。2001年Park等［5］研究了73例患者，其中26例患者术前使用糖皮质激素1.5～40 mg/d，直到肺移植手术（激素组）；47例患者完全不使用糖皮质激素或者术前3个月未使用糖皮质激素（无激素组）。研究发现两组都没有发生吻合口裂开，两组的住院时间、重症监护病房（ICU）停留时间、术后肺功能比较没有明显差异，巨细胞病毒（CMV）感染、急性排异、闭塞性细支气管炎的发生率在两组之间相似。但是在术后3年，无激素组的支气管狭窄的发生率较高。根据我们的治疗经验，在术前一周将糖皮质激素降至15 mg/d，对术后吻合口没有明显影响，且术后并发症与没有使用激素的患者相比没有明显增加，近年来我们已经不将术前使用激素作为肺移植手术的禁忌证。

2 糖皮质激素在肺移植术中的应用

在肺移植手术过程中，糖皮质激素仍是不可或缺的一部分。通常，在术中，应用大剂量的甲泼尼龙（500或1 000 mg），然后逐渐减量至5 ～ 10 mg/d泼尼松。我们在2013年前采用双肺移植1 000 mg甲泼尼龙、单肺移植500 mg甲泼尼龙的术中免疫抑制的方案，均在一侧移植肺灌注时静脉滴注500 mg甲泼尼龙。后来在临床实践中发现，此方案术后感染发生率较高。2013年后无论双肺移植还是单肺移植，我们均采用500 mg甲泼尼龙静脉滴注方案，大大减少了感染的发生率。

3 糖皮质激素在肺移植术后的应用

糖皮质激素在肺移植术后作为一个常规三联免疫抑制剂〔他克莫司（FK506）、吗替麦考酚酯（MMF）、泼尼松〕中的一个部分，通常在肺移植术后逐渐减量至0.25 mg/kg，然后长期维持。但是由于长期使用糖皮质激素带来的一系列副作用，许多肺移植中心正在研究不包含激素的免疫抑制方案。

糖皮质激素另一个重要的作用就是应用于肺移植术后急性排异。肺移植术后发生急性排斥反应的可能性比其他器官移植要多，一项针对315例肺移植患者的统计显示，术后1年发生急性排斥反应的比例为54%［6］，而肾移植1年内发生急性排斥反应的比例小于40%，甚至低至17%［7］。肺移植术后急性排斥反应相对于其他器官移植来说较多，一方面是由于术前没有预先进行供体与受者的人类白细胞抗原（HLA）配对，导致大量的受者与供体HLA不配对；另一方面，相对于其他器官，移植肺一直与外界环境相通，从而暴露于各种吸入性物质中，如烟雾、毒素、感染性微生物，还有胃食管反流病，都会导致局部炎症，从而启动急性排斥反应。而且移植肺包含大量供体抗原提呈细胞，抗原提呈细胞不断的识别同种异体HLA相关性抗原，然后提呈给淋巴细胞，从而启动免疫识别过程［8］。大量的研究显示，急性排异是发生闭塞性细支气管炎（BOS）的一个重要因素［9］。一篇来自ISHLT的专家共识将急性排异作为BOS的高危因素［10］；而肺移植术后死亡的两个主要原因就是闭塞性细支气管炎和感染［11］。为了提高长期生存率，对急性排异的治疗显得尤为重要。急性排斥反应的一线治疗就是激素冲击治疗，进行3～5天的1 g或500 mg的甲泼尼龙冲击治疗，然后改为泼尼松1.0～0.5 mg/（kg·d）口服，逐渐减量至冲击前的剂量［12］。

4 糖皮质激素的撤除

患者长期应用糖皮质激素会产生很多副作用，包括容貌改变、高血压、体重增加、高血脂、高胆固醇血症、增加白内障和骨骼并发症、糖耐量受损、感染并发症、儿童发育障碍［13］。Vanrenterghem等［14］研究发现长期使用糖皮质激素还会增加心血管病的发病率。同时这些并发症会减少肺移植患者术后长期治疗的依从性［15］，而依从性降低则会增加急性排异、慢性排异、移植物失功的发生［16］。对肾移植患者的调查中显示，患者术后最不愿意服用的免疫抑制药物就是泼尼松［17］。

尽管目前大多数肺移植患者仍然长期服用糖皮质激素，但是随着研究的进展，无激素或者减少激素剂量的免疫抑制方案正在逐渐增加，特别是在腹部器官移植中，激素撤除病例数正在逐渐增加［18］。一项针对肺移植术后糖皮质激素使用情况的研究显示，只有2%的患者在一年后成功撤除激素，远远低于其他器官移植［18］。

在肝、肾移植中，关于撤除糖皮质激素的研究得到了令人鼓舞的结果［19］。一项随机对照研究显示［20］，对于肝移植患者，术后以MMF为主，联合环孢素（CsA）或者FK506，或者巴利昔单抗诱导治疗之后可以撤除糖皮质激素。潜在的获益包括：改善容貌，降低血压，减轻体重，降低胆固醇和甘油三酯，更好的糖耐量，减少白内障的风险，降低骨骼并发症，减少感染，提高儿童身高。

Birkeland［21］报道了在肾移植患者中成功使用无激素的免疫抑制方案，在100例患者中，术后前10天采用抗胸腺细胞球蛋白的诱导免疫治疗，维持免疫抑制采用CsA、MMF。仅有13%的患者发生急性排异，4年生存率达到90%，表明无糖皮质激素的免疫抑制方案为肾移植患者提供了一个较高的长期生存率和比较低的排异发生率。

Shitrit等［22］首次报道了在肺移植患者中撤除糖皮质激素的临床试验。在35例患者中，撤除糖皮质激素的标准为肺功能稳定，且在最近6个月没有急性、慢性排异的临床或者支气管镜证据，其中8例患者成功撤除糖皮质激素，随访时间为11～23个月。与维持糖皮质激素治疗的患者相比，撤除糖皮质激素组没有明显的肺功能损害，且血清胆固醇、体重较前者下降，血压、血糖没有明显改变。Borro等［23］在375例肺移植患者中选择了34例符合糖皮质激素撤除标准的患者，平均年龄42岁，平均激素撤除时间为881天，激素撤除前的免疫抑制方案为CsA、硫唑嘌呤、小剂量糖皮质激素；其中6例患者重新服用糖皮质激素，1例患者由于需要肾移植，2例因为诊断为慢性排斥反应，3例患者诊断为感染（排除了急性排斥反应），5例患者的血压有改善，8例患者的血脂水平好转，2例糖尿病患者撤除了胰岛素治疗。该研究显示，对于符合撤除糖皮质激素标准的患者，激素撤除2～3年是安全的，但是仍需密切监测肺功能变化。

目前对于激素撤除的研究尚无定论，因此，本肺移植中心目前250余例肺移植病例尚未有早期撤除激素的尝试，对于激素撤除后的风险及获益仍需进一步的研究。