糖皮质激素在器官移植中的应用

段丽君，江霞（天津市第一中心医院内分泌科，天津 300192）

糖皮质激素（GC）是一类具有重要生理及药理作用的甾体激素，它除了调节三大营养物质的代谢外，还参与机体的应激反应、调节免疫，在器官移植排斥反应的预防和治疗中有十分重要的地位。GC通过与其受体糖皮质激素受体（GR）结合成复合物（GC-GR）而发挥作用。

1 GC发挥作用的机制

GC主要由肾上腺分泌，受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）的调控。GC通过GR发挥效应，GR是核受体家族的重要成员之一。同时也是一种转录调控因子，调控多种基因转录的激活和抑制，在机体的生命活动中具有重要作用。

1.1 GR的分子结构特点

GR是甾体激素受体超家族的成员，由可溶性单链多肽组成的磷蛋白，相对分子质量94 000左右。GR的存在形式为GR-α和GR-β两种亚型。α亚型属于功能型，β亚型属于拮抗型，生理条件下以GR-α为主要形式。通过胰蛋白酶水解发现GR至少由3个不同的功能区组成，即甾醇激素结合区、DNA结合区、调节基因转录活性区域。另外，在DNA结合区和激素结合区之间还有一个D区域，与GR向核内的移行有关［1］。近来发现，在GR分子的激素结合区上有两个位点，一个供激素结合，另一个除与激素和拮抗剂结合外，还与分子伴侣蛋白（chaperones）结合，这是分子伴侣调节GC-GR作用的结构基础。

1.2 GC-GR作用的信号转导及下游基因的表达

在创伤应激反应和其他引起GC升高的条件下，血液中的GC进入胞质后与GR结合，形成GC-GR复合物。在分子伴侣的协助下，发生核转位，进入核内。靶基因中含有的激素反应元件（GRE）能与GR结合，当GR与靶基因上的GRE结合后，可引起靶基因的转录激活。GR通过激活GRE启动下游基因，抑制巨噬细胞细胞因子基因的转录和分泌，抑制淋巴细胞活化、细胞因子和炎症介质的合成和释放，使机体在受到抗原刺激时不致产生免疫损伤［2］。另外，GC还抑制白细胞介素-2（IL-2）的产生及其与受体的结合，GC对于抗体的产生无影响。

1.3 GR的生物学作用

首先是参与机体应激反应，提高心血管对儿茶酚胺的敏感性，发挥对儿茶酚胺类激素的允许作用。还能激活某些参与能量代谢基因的转录，促进机体蛋白质分解和糖异生加快。其次是抗炎抗免疫作用。正常生理状态下，机体之所以不发生炎症反应，与GC-GR系统的存在和GR的正常表达密切相关，GR一旦遭到破坏，就会出现GC抵抗现象，引起炎症因子分泌增多，导致免疫反应甚至全身炎性反应综合征（SIRS）的发生。再者，GR还有促细胞凋亡作用。生理浓度的GC通过GR作用，可导致胸腺中CD4+/CD8+双阳性的未成熟细胞发生凋亡［3］。临床上多种疾病的发生都与GR的表达有着密切关系。

2 GR在器官移植免疫抑制中的作用

2.1 排斥反应的预防和治疗

排斥反应最早由预成抗体与血管内皮的抗原结合开始，即超急排斥反应（HAR），引起多形核细胞聚集、补体和炎症级联反应的激活、移植物微血管血栓形成。细胞免疫也接着出现，免疫细胞通过与移植物血管的黏附和跨血管壁迁徙向移植物汇集，多种黏附分子和炎性细胞因子参与了这一过程。主要组织相容性复合物（MHC）抗原随后逐渐缓慢地致敏是急性排斥的基础。人淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和血管内皮细胞上都有特异的胞质内GR。GC早期大量应用可以减少淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附，减少抗原-抗体复合物的形成，使外周血淋巴细胞重新归回淋巴结（归巢），导致循环淋巴细胞数量下降，在热休克蛋白-90（HSP-90）等的协助下抑制GR下游炎症因子的生成，除了抑制排斥反应，还可降低非排斥性炎症反应的程度。早期加强应用GC可以增强机体应激反应系统的功能，使机体神经内分泌-免疫系统更加协调统一，以抵御植入的外来器官及排斥反应所带来的损害，使内环境的暂时紊乱尽早恢复平衡，对诱导免疫耐受也是一个有利因素。在长期的抗排斥过程中，GC作为联合疗法的基础用药，维持小剂量长期应用。小剂量GC对GR的活性及功能调节是必要的，尽管目前有了作用强大的新型免疫抑制剂，但植入器官在新的机体内是不稳定的，长期维持小剂量GC能使神经内分泌-免疫系统维持平衡。

2.2 严重排斥反应时GR的作用

在移植的早期，应用抗淋巴细胞球蛋白进行免疫抑制诱导时，大剂量快速应用会引起大量淋巴细胞的破坏，炎症细胞因子的大量快速释放，导致SIRS的发生，严重抑制机体的应激反应能力。严重的排斥反应时，也会引起大量炎症因子的释放，加之大剂量的抗淋巴细胞抗体，会加剧SIRS的发生。发生SIRS时，大量的炎症细胞因子、炎症介质、炎性免疫细胞相互作用，共同介导细胞、组织和器官的损伤而出现功能紊乱，临床移植患者可出现体温明显升高或者低反应低体温表现，由于神经内分泌系统的过度兴奋或抑制，患者出现兴奋或意识模糊，如果不及时逆转，将发生多器官功能障碍综合征（MODS），病死率很高。在发生SIRS时，炎性因子引起HSP-90等的合成表达及功能受抑，从而使GR的表达和功能下降，造成GC效应低下。此时，大剂量的GC治疗效果很差，因为此时GR的表达量和亲和力很低，GC-GR复合物的形成及核转位能力发生严重障碍。炎症因子、SIRS和GR之间相互影响的关系提示，在抗淋巴细胞抗体应用之前和应用过程中使用足量GC，可以协调机体的应激反应，维持并提高GR的活性。

随着对GR分子生物学研究及对机体神经内分泌-免疫系统认识的逐步深入，GC-GR系统的重要性越来越受到重视，将极大地推动器官移植领域的发展。GC类药物为肾脏移植的基础免疫抑制剂，外源性GC的使用势必引起内源性GC改变。血中GC类对肾上腺皮质GC分泌有负反馈效应。尽管应用GC治疗的患者急性排斥的危险增加，但对移植物功能影响较小，对移植物本身及患者的存活率无影响，本方案可能会适合于低风险的移植患者。

3 GC的副效应

GC的副效应主要有：增加感染和恶性肿瘤的发生，易引起移植后糖尿病（PTDM）及代谢性骨病，使伤口愈合延迟，增高病毒性肝炎和肝癌的复发率，引起中枢神经系统改变，如躁狂、抑郁或失眠，诱发或加重糖尿病、高血压、高脂血症，出现Cushing综合征、白内障，使儿童发育迟缓等［4］。GC对胰岛的有害影响可能是以下相互作用的结果：

（1） 通过降低葡萄糖转运物，引起外周胰岛素抵抗和B细胞功能障碍产生致糖尿病效应［5］。

（2） 高血糖不可逆损伤β细胞。持续的高血糖可能通过作用一个共同的葡萄糖识别或转移位点，使代偿的高分泌β细胞引起四氧嘧啶或链脲霉素（STZ）样细胞毒性作用，细胞表面和细胞内蛋白的糖基化，肌醇的肌异构体的破坏，游离葡萄糖、糖原或多元醇在细胞内过量积累，损害胰岛内皮细胞DNA和（或） β细胞的DNA，以及过量葡萄糖引起无机磷酸盐的耗竭也对β细胞有损伤［6］。

（3） 高血糖也能通过影响内皮细胞功能和重建血管化过程减低胰岛血流供应，从而间接影响长期移植物预后。由于PTDM可加剧缺血损伤和凋亡，增加抗原递呈，加强诱导对缺血/再灌注和排斥反应的炎症反应，因而能增加同种异体排斥反应的风险。在胰岛素抵抗的患者体内免疫系统异常，包括细胞因子反应性增高，使得更易出现排斥反应。

此外，GC能抑制细胞周期途径的进程，对移植物从缺血/再灌注损害恢复也有害［7］。

4 针对器官移植中GC的应用的建议

器官移植中GC的应用一直是移植工作者探讨的课题。应用激素的价值、减量程度、能否停用等问题至今还都未能完全解决。对激素在免疫及抗排斥反应中的作用机制，以及其对全身的影响还缺少深刻的认识，明显落后于其他免疫抑制药物的研究。针对器官移植中GC的应用我们提出下列建议：

（1） 术前、术后应监测血中内、外源性GC。高效液相色谱法（HPLC）测定GC具有高效、快速、灵敏的特点。通过对肾移植患者术前、术后内、外源性GC监测，了解GC使用后血药浓度的峰、谷值，了解每个患者的药效动力学全貌，有助于真正达到个体化用药。

（2） 内源性GC的监测可以了解GC的药物动力学，得到风险比（HR）与相对危险度（RR）两个较为灵敏的指标，在HR与RR的范围确定后，结合血药浓度与临床情况可用来作为调节GC类药物使用的量化指标参考。

（3） 应用过程中严密监测患者血糖、糖化血红蛋白、肝肾功能、血脂等生化指标，并避免糖尿病急性、慢性并发症，防治高渗性非酮症昏迷、糖尿病酮症酸中毒昏迷、低血糖昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症，以及长期代谢紊乱所致糖尿病肾病、视网膜病变、大血管、微血管及神经系统慢性并发症的发生发展。今后应加强对GC免疫作用的研究，深入了解GC与其受体的关系，进一步总结和分析临床资料，寻找替代GC药物，保留其抗排斥反应的作用，减少其对全身的不良反应，以进一步提高移植肾的长期存活率。