慢性肾脏病基础上急性肾损伤的研究进展

汤晓春 龚学忠

（上海中医药大学附属市中医医院，上海，200071）

慢性肾脏病基础上急性肾损伤的研究进展

汤晓春 龚学忠

（上海中医药大学附属市中医医院，上海，200071）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）已经成为全球性的重大公共卫生问题，在CKD基础上合并急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）随着其发病率的增高也越来越引起重视。近年来不少学者在CKD基础上AKI各个环节进行研究，对防止AKI的发生、改善CKD患者预后具有重要的临床意义。本文就近年来A on C的定义、生物标记物、发病机制及中西医治疗做一综述。

慢性肾脏病；急性肾损伤；诊断；标志物；治疗

CKD基础上AKI（A on C）是指患者在原有CKD的基础上由于各种原因所导致的短期内肾小球滤过率（Glomeruar Filtration Rate，GFR）迅速下降的一组临床综合征[1]。近年来，随着全社会人口老龄化趋势的日益明显以及医疗干预复杂性增加，AKI在普通CKD患者中的发生也有增高趋势。A on C患者病情错综复杂，并发症多，常因治疗不及时而造成患者不可逆的肾功能损害甚至导致死亡，是涉及多学科、多专业和多领域的问题。尽管对此病关注度明显增加，但A on C患者病死率仍较高。近年来，中西医在A on C上都做了不少研究和探讨。

1 诊断

CKD基础上AKI的诊断目前尚无统一标准，很多文献研究中都把CKD和AKI分开定义。

1.1 CKD定义 根据美国KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南标准，即任何原因所致的肾脏病理学异常或血、尿、影像学检查异常；或肾小球滤过率（GFR）＜60 m L，并持续3个月以上，包括各类肾小球、肾小管间质或肾血管疾病[2]。

1.2 AKI的定义 根据2005年国际上多学科专家组的建议，定义为病程在3个月以内的血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏结构与功能的异常。建议标准为48 h内血肌酐上升大于或等于26.4μmol/L或较原先水平增高50%以上和（或）尿量减少小于0.5 mL· kg-1·h-1持续6 h以上[3]。这一诊断标准的特点在于制订出了AKI的诊断时间窗为48 h内血肌酐上升26.5μmol/L，为早期干预提出了可能性。但是，这种定义在临床上诊断患者时相对困难，而且短期内，尤其是4 h时内复查肌酐的患者就更少了。2012年3月，KDIGO指南确立了最新的AKI诊断标准：48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dL（≥26.5μmol/L）或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或持续6 h尿量＜0.5mL/（kg·h）。但对于那些不知道既往肌酐水平、初次就诊血肌酐就升高的患者，临床上如果存在内生肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，Ccr）＜60 mL/min或/和血肌酐（Serum Creatinine，SCr）＞133μmol/L，合并双肾增大也可考虑诊断AKI。也有学者将AKI的诊断标准做如下定义：1）以前肾功能正常者，短期内血肌酐突然升高≥176 μmol/L或（和）肌酐清除率下50%；2）原有慢性肾功能不全病史，基础Scr 132～264μmol/L的患者中，短期内Scr升高≥50%或（和）肌酐清除率下降15%；3）既往肾功能无资料记载，根据病史、肾脏大小、贫血程度及相关检查综合判断[4]。

1.3 Aon C的定义 近年来，一些学者在做研究时，根据临床表现和特点，将CKD基础上的急性肾损伤综合定义，符合以下标准的，均列入A on C的研究中：1）有CKD史，肾功能正常，短期内血肌酐升至177μmol/L以上和（或）肌酐清除率较前下降50%以上；2）原有慢性肾功能不全，短期内SCr较前升高50%和（或）肌酐清除率较前下降15%以上；3）虽然无CKD和（或）慢性肾功能不全病史，SCr短期内升至177μmol/L以上，但临床或肾组织活检证实存在慢性基础肾脏病[5]。这样的定义使A on C的诊断有所扩展，有利于对A on C的早期诊断。

2 标志物研究

A on C的标志物研究主要突出在AKI上，近年来国际肾脏病学界提出用“AKI”来取代“ARF”的概念，目的是使诊断提前。SCr目前仍然是诊断AKI重要的临床指标，但是SCr升高往往说明肾损害已经发生或已经较严重。因此，探寻稳定可靠、具有诊断价值的生物学标志物已成为国内外AKI研究的热点。

2.1 肾损伤分子（Kidney Injury Molecule 1，KIM-1）KIM-1是近年来发现的位于近曲小管上皮细胞膜上，与肾小管上皮再生有关的黏附因子蛋白，其表达具有极高的组织特异性[6]。动物研究表明在急性肾损伤中，它比BUN、Cr升高时间早[7]。也有研究显示[8]，KIM-1在肾毒性损伤及肾缺血后的近曲小管上皮细胞中呈高表达状态，但在正常肾组织中表达甚微。尿中KIM-1可在尿中长时间保持稳定，且与血清Cr具有良好的相关性[9]。国内文献报道[10]，在体外循环心脏术后，AKI组Scr升高峰值出现在12～48 h，而尿Kim-1水平从术后2 h起便显著升高。何楠等[11]的研究证实KIM-1与AKI的严重程度有关。

2.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NeutrophilGelatinase-Associated Lipocalin，NGAL） NGAL是脂钙蛋白家族中的一种蛋白质，正常情况下肾组织表达很少，缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度增加[12]。研究[13]显示：在急诊室患者中，单一次测定尿NGAL（uNGAL），诊断AKI的敏感度为90%，特异性为99%。动物实验和临床试验均已证实尿NGAL在肾脏缺血再灌注损伤及肾毒性损伤早期明显升高[14]，但其表达可受到肺、胃和结肠疾病的影响[15]，因此，其诊断AKI的特异性有待考证。

2.3 白细胞介素18（Interleukin18，IL-18） IL-18在近曲小管中被诱导和裂解，AKI后尿中很容易测定。在对心脏手术患者的一项研究中[16]，发现在心肺分流（CPB）术后6 h，尿IL-18水平增加，峰值在12 h，并持续升高直至术后48 h；而用肌酐标准，2 d后患者才诊断有AKI。王琴等[17]尿IL-18在A on C诊断中特异性较高，在CKD基础上急性肾损伤诊断中可能同样具有重要的意义。

2.4 尿谷胱甘肽S转移酶 可能与多种引起急性肾衰竭的疾病诊断及鉴别有关。尿谷胱甘肽-硫-转移酶被认为用于检测肾功能早期或亚临床损伤的敏感指标，但它在尿中出现时间不长，可能在临床应用上存在弊端[18]。

2.5 富半胱氨酸肝素结合蛋白61 富半胱氨酸肝素结合蛋白61是一种分泌性的肝素结合蛋白。尿富半胱氨酸肝素结合蛋白61于损伤后3～6 h测得，6～9 h达到峰值[19]。但由于富半胱氨酸肝素结合蛋白61在尿液中消失很快，检测手段需要肝素琼脂糖磁珠纯化技术，可能限制其在临床上的应用。

2.6 尿簇连蛋白 在由10种不同药物所致AKI的动物研究中发现[20]，其对近端肾小管损伤的诊断优于传统指标，不仅在高剂量药物所致较严重AKI表现出较高的诊断价值，而且在小剂量暴露的早期、尚无组织病理学证据时，也能检出，这说明它能反映较早期的轻微病变。研究中没有发现假阳性结果，说明其特异性较好。

2.7 胱抑素C （CystatinC，CysC）CysC是近年来报道的反映GFR比较理想的内源性标志物，特别是能反映早期肾功能损害。血浆CysC含量稳定，不受肌肉、年龄、性别、饮食和炎症等因素的影响[21]。近年来国外文献报道利用CysC来反映GFR的变化，发现CysC比肌酐和Ccr对反映肾小球滤过功能的变化有更高的敏感性和特异性，能够替代肌酐和Ccr作为反映GFR变化的指标[22]。在肾功能出现轻度受损时，BUN和Scr均不能反映其变化，而血清CysC浓度可以揭示肾功能的异常。

2.8 钠氢交换子3（Na+/H+Exchanger Isoform 3，NHE3） 在急性肾小管坏死中，NHE3上升的幅度是肾前性氮质血症的6倍，且两者无重叠。在肾实质性AKI中，尿NHE3呈阴性。NHE3是肾缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异性标志物[23]。NHE3检测的缺点是检测方法复杂，故而限制了其在临床中的应用。

2.9 肝脏型脂肪酸结合蛋白（Liver Fatty Acid BindingProtein，L-FABP） 正常情况下，L-FABP表达于近端肾小管。在对AKI患者的研究[24]中发现，尿L-FABP水平上升明显早于血肌酐上升，可见尿L-FABP有望成为AKI诊断的早期生物标志物。

2.10 N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG） NAG主要分布于近端小管，其在尿中的水平升高可见于多种病因所致的AKI患者。在慢性肝病、肝纤维化大鼠中也有动态变化，可较灵敏的反应慢性肝病中出现的早期肾脏损害[25]。虽然肾小管酶类检测简单、费用低，但特异性差[26]。

2.11 肌动蛋白 肌动蛋白是最丰富的细胞骨架蛋白质。研究发现[27]发现，肾移植后不久即发展为持续性肾衰竭的患者中尿肌动蛋白升高，肌动蛋白的排泌反映了肾脏的全部细胞损伤。

2.12 信号素3A 动物和人类研究[28]显示，损害发生几个小时内，尿液中可以检测到相当量的蛋白质信号素3A。有研究显示儿科患者在进行体外循环手术后可快速检出这种蛋白质。这种高水平蛋白质在确定儿童急性肾损伤上的准确率约为90%。在这些患者中，尿液中该蛋白质水平在术后2 h内较高，在6 h时达到峰值，在12 h时基本恢复正常。然而大量补液，抗生素和其他干预措施产生明显改善时，往往为时已晚。

目前，这些生物标志物只在小型研究和特殊临床情况下使用，将来要在大量人群多个临床情况下进行研究，可以证实这些生物标志物的临床用途、推动临床诊断、治疗水平的提高。

3 发病机制

大多数CKD患者表现为肾脏固有细胞损害和炎细胞浸润，通过肾小球内皮-系膜-上皮轴，最后导致细胞外基质积聚、肾小球硬化、间质纤维化。肾损伤后的修复或纤维化取决于促进炎症、增殖和纤维化等损伤因子和抑制炎症、增殖和纤维化等修复因子的平衡[29]。有学者认为，虽然不同的危险因素导致AKI的机制不完全相同，GFR下降被认为是发生AKI的中心环节，而各种肾脏细胞的损伤是GFR下降的病理生理学基础，近年来的研究发现肾小管上皮细胞凋亡在AKI中具有重要的作用，与急性肾小管坏死不同，通过干预治疗，减少凋亡，可能会逆转过度凋亡导致的相应病理改变，促进肾小管上皮细胞再生[30]。CKD基础上急性肾损伤的发生可能与血流动力学异常、炎症、氧化应激等因素的参与有关，导致肾动脉收缩，肾血流量明显减少，造成肾缺血。缺血致肾组织局部的肾素-血管紧张素系统被激活，血流量进一步减少；血及肾组织内前列腺素PGI2合成减少，而肾皮质合成血栓素增加，两者均促使肾血管收缩[31]；同时存在内皮功能障碍，释放大量炎性因子，介导毛细血管通透性增加、血液浓缩、红细胞聚集、微血管阻塞，使肾功能损伤急剧加重，加速终末期肾脏病的进展[32]。

4 治疗

4.1 西医对A on C的治疗进展 西医研究表明，A on C的发病原因主要考虑以下方面[33]：感染、血压控制不佳、血糖升高、狼疮活动、多发性骨髓瘤活动、痛风发作等，肾毒性药物的应用或药物过敏也越来越引起高度重视。所以西医在疾病的治疗上，首先是控制原发病，常规治疗如去除A on C发生的危险因素、优质低蛋白饮食（蛋白质摄入量为0.6～0.8 g·kg-1·d-1）、纠正电解质酸碱紊乱、纠正肾性贫血、调整钙磷代谢紊乱、控制狼疮活动等治疗。A on C主要表现为急性肾损伤的特点，所以透析治疗也是早期治疗手段，包括血液透析[34]、腹膜透析[34-35]。但两者对于疾病疗效的评价尚存在争议。以往以血液透析为主，近年有研究表明腹膜透析作为一种连续性的肾脏替代治疗方式，技术简单、疗效好，且透析相关并发症较少，其疗效和预后并不亚于普通间歇性血液透析。亦有研究表明[32]，PGE1能促进A on C患者肾功能的恢复，减少尿蛋白，延缓慢性肾衰竭的进展。

4.2 中医对A on C的治疗进展

4.2.1 黄芪注射液[36]目前已有大量研究报道黄芪注射液能有效延缓CKD进展[37-39]。中医辨证认为：黄芪可以针对肾脏疾病患者气虚血瘀的病机，发挥益气活血，扶正固本的作用。王琴等[40-41]的研究显示A on C患者经黄芪注射液治疗后，其临床症状明显改善，无明显不良反应，同时显著降低血肌酐，血尿酸和血Cys C，改善肾脏eGFR，同时降低A on C患者血CRP，降低尿白蛋白、尿IgG的排泄。

4.2.2 丹参和黄芪注射液联用[30]用丹参和黄芪注射液联用与常规治疗组做比较，结果显示丹参和黄芪注射液联用组总有效率明显高于常规治疗组，研究认为可能更有利于改善CKD基础上出现AKI的微循环，减轻肾脏损害，争取在短时间内改善肾功能，对延缓CKD的进展和改善预后有重要意义。

4.2.3 中药组方 江苏省中医院盛梅笑主任[42]用益肾和络祛浊法治疗A on C，方中由中药制首乌、厚朴、杜仲、制苍术、姜半夏、川黄连、紫苏叶、泽泻、牛膝、王不留行、六月雪、土茯苓、制大黄组成。结果显示，治疗后主要中医临床湿浊证候如患者恶心呕吐、纳呆、舌苔腻等改善明显，患者肾功能的恢复情况也较好。

4.3 中西医结合治疗 前列腺素E1和黄芪注射液联用，湖南省常德市第一人民医院[43]将A on C患者随机分为中西医结合治疗组（前列腺素E1和黄芪注射液）、中医治疗组（黄芪注射液）和西医治疗组（前列腺素E1），研究结果显示，中西医结合治疗组CRP、BUN、Scr、GFR、24 h尿蛋白排泄量改善情况明显高于其他两组，显示了更好效果。

5 展望

虽然近年，A on C越来越引起关注，并且也做了很多研究和探讨，但我们还是能看出有很多未能达到很好的效果，早期诊断和早期治疗上有明显的不足。诊断上，但目前尚无统一标准，这也就势必延误了A on C的早期治疗，近年也在不停地修改和完善。当然，这和标志物的研究也是并行的。目前临床检测的标志物缺乏早期诊断的意义，也是造成患者不可逆的肾功能损害甚至导致死亡的重要原因。治疗上，缺乏行之有效的办法，目前的治疗方法研究较少，中西药治疗虽然有一定效果，但相当有限，且局限于早期，肌酐尚可的情况，一旦病情稍晚，肾功能受累严重，还是需要透析治疗，但透析加重了患者的痛苦，严重影响生活质量，并且费用相对较贵。所以，在寻求治疗方法上尚需要进一步的临床实践和研究。

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（2013-07-02收稿 责任编辑：徐晖）

Research Progress of Acute K idney In jury on Chronic K idney Disease

Tang Xiaochun，Gong Xuezhong
（Internal Medicine Department of Nephrology of Shanghai Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai200071）

Chronic kidney disease（CKD）has become amajor global public health problem，the increasing occurrence of Acute kidney injury（AKI）accomanying CKD has also drawn increasing attention from the society.In recent years，many researchers did researched on various aspects of the disease，such as the preventing the AKIoccurrence，improving the prognosis，making significant progress.This research did a literatre review of recent research on the concept of A on C，the biomarkers，the pathogenesis and the treatmentby combined Chinese and Western medicine.

Chronic kidney disease；Acute kidney injury；Diagnosis；Biomarker；Treatment

R256.59

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.04.041

国家自然基金青年项目（编号：81001509）

龚学忠，男，博士，副主任医师，研究方向：中医肾病学，E-mail：shnanshan＠hotmail.com