参麦注射液上市后再评价系列研究

王连心 谢雁鸣 艾青华 姜俊杰

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京，100700）

参麦注射液上市后再评价系列研究

王连心 谢雁鸣 艾青华 姜俊杰

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京，100700）

参麦注射液临床上常用于休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症的治疗。药品上市后在临床真实世界的使用中，其有效性与安全性往往会与已知情况有所不同，因而，药品上市后临床再评价非常必须与必要。本文从本团队进行的参麦注射液上市后文献计量分析、系统评价以及基于电子医疗数据分析和自发呈报系统安全性数据分析等方面，进行系列研究综述，以为临床安全合理用药提供依据。

参麦注射液；上市后再评价；系列研究；方法学；联合用药

参麦注射液是由古方“生脉散”衍变而来，并根据明代秦景明《症因脉治》卷二记载的“参冬饮”古方，运用现代科技经剂型改革而成的中药注射剂，由红参、麦冬两味药组成［1-2］。用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。能提高肿瘤患者的免疫功能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的不良反应［3-4］。参麦注射液适用于各种休克［5］，可兴奋肾上腺皮质系统及增加网状内皮系统对休克时各种病理性物质的清除作用，可改善心、肝、脑等重要脏器的供血、改善微循环及抗凝作用；同时，可用于冠心病心绞痛、心肌梗死，病毒性心肌炎，肺原性心脏病，心力衰竭等，能强心升压，改善冠脉流量，增加机体耐缺氧能力，减少心肌耗氧量，并有保护、修复心肌细胞及一定的抗心律失常作用；以及对于各种癌症患者，配合化疗、放疗有明显的增效减毒作用，能改善癌症患者全身健康状况，保护骨髓造血功能，改善肿瘤患者的细胞免疫功能（提高NK、LAK活性及TH/TS值等），提高肿瘤消失缩小率。

由于药品上市前的研究往往受到研究对象限制严格、研究时间短、研究目的局限、研究药品品种单一等因素的限制［6-7］，药品上市后在临床真实世界的使用中，其有效性与安全性往往会与已知情况有所不同，因而，进行药品上市后临床再评价非常必须与必要［8-9］。下面从本团队进行的参麦注射液上市后文献计量分析、系统评价以及基于电子医疗数据分析和自发呈报系统安全性数据分析等方面研究，对参麦注射液上市后再评价的系列研究予以综述。

1 文献计量分析

对参麦注射液上市后临床文献进行计量分析，可以为了解其临床有效性与安全性的基本情况提供线索［10］。

1.1 临床有效性文献分析 我们对说明书规定的参麦注射液适应病证逐一进行临床文献分析，其中，参麦注射液治疗冠心病以治疗心绞痛的文献报道为最多，以8～14 d的疗程较常用，以日用剂量为21～40 mL、41～60 mL较多见，并且与西医常规治疗和中药注射剂丹红注射液合用较多。参麦注射液治疗病毒性心肌炎关于成人的有42篇，关于儿童的有24篇；以8～14 d的疗程较常用。参麦注射液治疗肺心病以8～14 d的疗程、日用剂量为41～60 mL较常见；其中报道有效率为90%以上的文献有13篇。参麦注射液治疗休克文献报道全部为联合用药，根据休克的原因的不同，联合用药有所不同，但多联合应用多巴胺。对参麦注射液辅助治疗肿瘤的临床应用文献分析涉及临床研究多为100人以下的小规模研究，所治疗的肿瘤以肺癌居多，并且文献报道中多以KPS评分改善、毒性反应减少、总有效率提高、临床症状改善、一年生存率提高及NK、LAK活性、TH/TS值等理化指标改善等作为临床疗效的评价指标。可见，在治疗冠心病、病毒性心肌炎、肺心病、肿瘤、休克、粒细胞减少症、休克等临床应用中取得一定的疗效［11-12］。

1.2 临床安全性文献分析 文献分析共得到109例使用参麦注射液的ADR患者，主要与基础疾病西医常规治疗用药、抗感染/抗炎治疗用药、能量合剂类药品、中药注射液等联合使用发生了不良反应。文献报道中往往未深入探讨不良反应的发生是否与联合用药有直接关系，但此应引起临床医生的重视，按说明书的规定规范用药。ADR的发生时间多为30 min以内的速发反应，其中发生时间为5 min以内的为48例，5～30 min的为40例，占ADR发生的绝大多数。参麦注射液的不良反应主要表现为过敏反应，以过敏性休克最为严重［10］。

1.3 临床特殊人群（儿童）应用文献分析 以维普资讯数据库和中国知网为资料来源，采用文献计量分析法，对参麦注射液在儿科临床应用的特点进行了分析和归纳。结果表明，虽然参麦注射液说明书中无儿童用药相关说明，但在儿科临床应用广泛，可治疗小儿病毒性心肌炎、肺炎、新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿硬肿症、腹泻等多种疾病，取得了较好疗效。但用药中存在用量用法、疗程、溶媒不统一，且有药物热、皮疹、脸红、胸闷等不良反应发生，故建议采取有效措施加强儿童用药规范，减少用药风险，提高临床治疗水平［13］。

2 文献系统评价

由上可见，虽然参麦注射液临床试验报道有一定篇幅，但这些试验的质量和研究的结果未获得充分的肯定。从循证医学的视角，全面搜集参麦注射液临床文献系统评价，有助于客观评价参麦注射液的临床有效性和安全性。Meta分析结果显示：参麦注射液联合西医常规用药治疗不稳定心绞痛有效率（OR＝4.04，95%CI［2.67，6.11］）和心电图有效率（OR＝2.89，95%CI［1.82，4.59］），优于单用西医常规用药。本研究纳入的9篇文章，均未报道与参麦注射液有关的严重不良反应，得到西医常规用药的基础上加用参麦注射液可以提高治疗不稳定心绞痛疗效的结论，但由于本系统评价纳入研究样本量小且质量较低，增加了本次系统评价结论产生偏倚的风险，因此参麦注射液治疗不稳定心绞痛疗效和安全性需要更多高质量临床试验加以证实［14］。

类似的检索策略对参麦注射液治疗急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的有效性和安全性进行系统评价，结果发现：有效性分析共纳入15个研究，仅1个研究采用恰当的随机分配方法；所有研究均未提及分配隐藏、盲法及失访。常规治疗的基础上加用参麦组在住院期间病死率（OR＝0.43，95%CI［0.31，0.60］）、心衰发生率（OR＝0.49，95%CI［0.34，0.70］）、休克发生率（OR＝0.53，95%CI［0.30，0.93］）及再梗发生率（OR＝0.16，95%CI［0.03，0.77］）方面均低于单独常规治疗组，但在冠脉再通率方面未显示明显效果（OR＝1.24，95%CI［0.90，1.71］）。安全性方面，纳入参麦治疗AMI所有类型的临床研究，结果未发现严重的不良反应/不良事件（ADR/AE），进而就现有研究得出结论：在常规治疗基础上加用参麦注射液可降低AMI患者的住院期间病死率、心衰、休克及再梗发生率，而在冠脉再通率方面未显示明显效果。同样由于本系统评价纳入研究样本量小且质量较低，上述结论尚需高质量RCTs予以证实［15］。

3 基于电子医疗数据的临床评价

医院信息系统（Hospital Information System，HIS），即利用电子计算机和通信设备，为医院所属各部门提供对患者诊疗信息和行政管理信息的收集、存储、处理、提取及数据交换的能力，并满足所有授权用户的功能需求［16-18］。基于HIS系统进行研究，既可以保证客观性与真实性，又可以从“HIS”提供的海量数据信息中发现隐含的内在规律［19］。本团队选择全国20家三级甲等综合医院HIS中的住院患者信息，参照集成数据仓库构建模式整合为总数据量为240万例的HIS数据仓库［20］，对参麦注射液临床使用进行分析。包括对患者住院信息，主要包括患者一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查记录等几方面内容进行分析研究。采用描述统计的方法，对数据库进行全面有效的分析。其中描述统计中使用的方法有频数统计、均值、方差、中位数统计、针对服从正态分布的t检验、卡方检验，针对非正态分布的秩和检验。并且，使用关联规则探索医嘱之间的关系，探索诊断结果之间的关系；采用logistic统计模型，目的是探索可疑过敏人群中，引起过敏的影响因素。在对理化指标的分析过程中，使用了倾向评分来评价使用参麦注射液患者肝功能指标（谷丙转氨酶，谷草转氨酶），肾功能指标（肌酐，尿素氮）之间的差异。

3.1 患者一般情况分析 对使用参麦注射液32 844位患者的性别、年龄、职业等自然信息进行描述性统计分析。在HIS数据库记录的性别信息中，男性患者占分析总人数的54.90%，女性患者占分析总人数的45.10%，男女性别比例基本相当。患者年龄以60～80岁之间为最多，住院天数在20 d以下居多，动脉粥样硬化、肺恶性肿瘤、冠心病、高血压、白血病、恶性肿瘤等是应用参麦注射液较多的疾病，约1.7%的医嘱记录给药途径与说明书不符，呋塞米注射液、阿司匹林肠溶片、螺内酯片等是参麦注射液的主要联合用药［21-22］。

3.2 基于巢式病例对照研究的处方序列分析 巢式病例对照研究（Nested Case-control Study，NCCS）是将传统的病例对照研究和队列研究的一些要素进行组合后形成的一种研究方法［23］。本团队基于全国20家三级甲等医院的医院信息系统，采用NCCS方法对使用参麦注射液后发生过敏反应与未发生过敏反应的患者年龄、性别、入院病情、过敏史、用药剂量、溶媒及合并用药等具体信息及真实世界临床应用特征进行比较，令使用参麦注射液前和使用参麦注射液期间均未使用过地塞米松、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸钙等抗过敏药，但在停用参麦注射液24 h内使用过敏药者作为过敏组，并进一步将过敏组分成三个亚组，分别为开始使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间为0～1 d、1～2 d、2～7 d，将其作为过敏组a、过敏组b与过敏组c。同时，将开始使用参麦注射液后，未使用过地塞米松、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C和葡萄糖酸钙等抗过敏药，并且开始使用参麦注射液至停止使用参麦注射液时间大于7 d的患者作为对照组。采用随机抽样方法在纳入标准的患者中按照1∶4比例进行配比，以年龄±5岁、性别相同作为配比条件，同时一个患者作为一组的匹配后便不再作为下一组匹配的备选对象。可见，基于巢式病例对照研究，用处方序列分析法探讨可能使参麦注射液产生过敏反应的因素，方法学上是可行的，但致过敏因素的最终发现与确定还需要药学实验与临床前瞻性研究等进一步证实［24］。

3.3 “时-毒”关系探索 参麦注射液因直接进入血液循环而不经胃肠道吸收，肝肾毒性尤当重点关注。“时-毒”关系是探讨肝肾毒性的一个重点问题。本团队基于HIS提供的使用参麦注射液患者的数据信息，探讨“超疗程”（临床连续使用超过14 d）对丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌苷（Cr）和尿素氮（Bun）等四个反应肝肾功能指标的影响，采用列联分析、Logistic回归及倾向性评分法（Propensity Score，PS）、倾向性评分的加权分析法（Propensity Score Weighting，PSW）等分析方法，发现尚不能说明“超疗程”对肝肾功能有明显影响。然而，肝肾毒性监测是一个长期与重要的问题，尚需毒理学实验及临床前瞻性观察进一步探索［25］。

3.4 “量-毒”关系探索 “量-毒”关系是探讨肝肾毒性的又一个重点问题。为了解参麦注射液不同使用剂量对肾功能是否有影响，本团队以全国20家三级甲等医院的医院信息系统（HIS）为数据来源，从中选择使用参麦注射液、年龄在18～80岁、使用参麦注射液前后7 d有2次血肌酐与尿素氮检测者作为研究对象，将患者2次理化指标测定期间内的最大单次给药剂量大于100 mL的纳入超说明书推荐剂量组，其余纳入未超说明书推荐剂量组。采用倾向性评分法，比较2组间肾功能发生异常的差异。结果显示，超说明书推荐剂量组与未超说明书推荐剂量组比较，导致血肌酐、尿素氮发生异常变化的可能性相同，无统计学意义。可见，基于现有数据，虽未发现“超说明书推荐剂量使用参麦注射液对肾功能有损害”的情况，但临床中用药仍需谨慎［26］。

4 自发呈报系统ADR信号评估

自发呈报系统是目前国际上进行ADR监测、发现ADR信号的基本方法［27-28］，也是为准确掌握上市药品安全性情况，保障群众用药安全，国家药品不良反应监测中心所采取的ADR监测主要方法。基于ADR自发呈报系统，可以及时有效地发现药品不良反应信号并主动预警，进而可以有效预防和避免药害事件的发生［29］。本团队以来自国家食品药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）SRS数据库中2009年1月1日至2012年12月31日间参麦注射液不良反应/事件4 220例病例报告进行分析，每个ADR报告病例包括患者一般信息（性别、年龄、ADR家族史、既往ADR史等）、医嘱记录（用药原因、原患疾病、给药方式、用药剂量等）、不良反应信息（名称、程度、发生时间、结局等）等主要内容，应用SPSS17.0统计软件进行数据标准化；采用matlab软件进行编程，运用传统频数法中的报告率比例法与贝叶斯法中用于信号监测的贝叶斯置信传播神经网络法将信息内容转化为代码，计算出药物预警信号，形成药物预警趋势图，并基于倾向性评分法对预警信号进行分析验证。结果显示国家药品不良反应监测中心提供的参麦注射液药品不良反应/事件共4 220例病例报告中，ADR事件6 794次（每个ADR病例报告可能出现多种ADR），涉及全身多个系统和器官，主要累及皮肤及其附件损害、全身性损害、胃肠系统损害、呼吸系统损害等，有憋气、皮疹、过敏样反应、瘙痒、寒战、心悸、潮红、头晕、恶心、呼吸困难等主要症状表现；其中严重不良反应病例430例，严重ADR事件655次，主要表现为过敏样反应、憋气、过敏性休克、呼吸困难、寒战、心悸、头晕、发绀、皮疹、潮红等主要症状。采用贝叶斯置信传播神经网络法（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）与报告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）l两种数据挖掘方法进行药物警戒研究，并采用倾向性评分法（Propensity Score，PS）控制SRS数据分析时产生的混杂偏倚，结果表明基于BCPNN法和PRR法分析得到的ADR预警结果一致，并且“憋气”“过敏样反应”和“潮红”倾向性评分计算显示匹配前和匹配后都有预警。同时，基于关联规则方法（Association Rules，AR）挖掘不同因素之间的关联关系，发现ADR既往史、ADR家族史与瘙痒之间的关系最为密切［30］。

5 讨论

参麦注射液在药品说明书及常用注射药物配伍禁忌表中尚未查及参麦注射液与其他药品存在配伍禁忌。参麦注射液作为中药注射剂，成分较为复杂，在生产过程中，酶、蛋白质等大分子物质在提取过程中往往难以提纯，《中华人民共和国药典》也未做不溶性检测规定，在药品制备过程中这些物质若直接进入血液，可刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当肌体再次接触该抗原后易引起变态反应。再者，参麦注射液的辅助材料为聚山梨酯80，如果患者对聚山梨酯过敏，也可能会引起过敏性哮喘，甚至休克等不良反应［10］。同样，在参麦注射液的临床应用中，也有诸多环节与因素易导致不良反应的发生，诸如药物不合理配伍、药物浓度过高、滴注速度过快、使用疗程过长、输液器具不合格、医疗环境不够洁净、消毒不彻底、滴注时注射液温度过高或过低等，另外，不同个体对药物的敏感性也有所不同，如性别、年龄、生理/病理状态，尤其遗传、新陈代谢、酶系统以及个人生活习惯等方面的不同往往导致不同的不良反应［21-26，30］。本文从文献计量分析、系统评价以及基于电子医疗数据分析和自发呈报系统安全性数据分析等方面，对本团队进行的参麦注射液上市后系列研究进行综述与总结，以期为临床安全、合理用药提供依据。

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（2014-08-06收稿 责任编辑：洪志强）

Series of Studies on Post-marketing Evaluation of Shenmai Injection

Wang Lianxin，Xie Yanming，Ai Qinghua，Jiang Junjie
（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Shenmai injection is commonly used for treatment of shock，coronary heart disease，viralmyocarditis，chronic pulmonary heart disease and neutropenia.A fter going on market drugs can have effectiveness and safety that differ from our expectation.Thus，post-marketing evaluation is both necessary and essential.The research will summarize series of studies of Shenmai injection conducted by our team（bibliometric analysis，systems analysis，electronicmedical data analysis and safety data analysis of spontaneous reporting system），to provide scientific basis for proper use.

Shenmai injection；Post-marketing evaluation；Series of studies；Methodology；Multi-therapy

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.007

中国中医科学院自主选题项目（编号：ZZ0808016）；国家“重大新药创制”科技重大专项（编号：2009XZ09520-030）；中国中医科学院科技创新团队建设项目（编号：PY1303）

王连心，副研究员，医学博士，研究方向为中医诊疗规范化及疗效再评价，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：wanglianxin＿tcm＠126.com

谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：datamining5288＠163.com