伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的疗效和不良反应观察

袁红建, 孙善芳, 邓银芬, 钱小丽

(江苏省泰州市第二人民医院 血液科, 江苏 泰州, 225500)

慢性髓细胞白血病(CML)是一种多能造血干细胞疾病，其临床特征为贫血，血中粒细胞极度增多并出现未成熟粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，常伴有血小板增多和脾肿大。近2年来作者用甲磺酸伊马替尼(格列卫)治疗22例CML患者，现报道如下。

1 资料与方法

2012年01月—2014年01月在本院治疗的CML患者22例,其中男10例,女12例;年龄35～73岁。其中慢性期16例，加速期5例，急变期1例。慢性期16例均为初发病例，加速期及急变期共6例均为病程大于3年以上患者，其中2例为病程大于10年的患者, 1例发病时已属于急变期，上述6人均接受过不规律的羟基脲治疗，其中急变期患者接受过干扰素治疗。该组CML患者中，服药前脾脏大于肋下10 cm的有14例，白细胞计数大于100×109/L 12例；血小板计数大于1 000×109/L的4例; 2例患者发现复杂染色体异常，其余患者均有Ph+染色体。BCR/ABL基因阳性率100%。诊断标准参照血液病诊断及疗效标准[1]。

伊马替尼初始剂量为400 mg/d, 首次疗效评价若未达到最佳反应，则增加剂量为600 mg/d, 再次疗效评价未达标则更换其他方案。治疗过程中若出现ANC低于1 000/mm3, 或PLT低于50 000/mm3, 停用伊马替尼。ANC恢复至1 500/mm3和/或PLT恢复至75 000/mm3, 恢复伊马替尼为400 mg/d。如再次出现上述情况，则减少药物剂量为300 mg/d。

血液学、细胞学及分子学CR、PR的标准参见NCCN CML2012版管理指南。伊马替尼开始治疗后每3个月进行疗效评价。每位患者所达到的最佳反应纳入最终的疗效评价。

血液学毒性及非血液学毒性的分级管理参照NCCN CML2012版管理指南。

2 结 果

血液学疗效: 22例患者中21例(95.5%)达完全血液学反应(CHR)，达到CHR的中位时间为2个月(1～3.5个月)。

细胞遗传学疗效：22例患者中16例(72.7%)达完全细胞遗传学反应(CCyR), 达到CCyR的中位时间为9个月(3～18个月)，3例(13.6%)达部分细胞遗传学反应(PCyR)。1例患者服药前处于加速期，染色体为复杂异常46,XY,t(9;22)(q34;q11.2)[5]/46,idem,del(9)(q22)[4]/48,idem,inv(4)(p15.3p16),del(7)(11.2),+mar1,+mar2[11], 服药6个月后进展为急变期，染色体发生变异47-50,XY,inv(4)(p15.3p16),del(9)(q22),del(9)(q21q34),t(9;22)(q34;q11.2),del(17)(p11.2),+mar1,+mar2,+mar2,+mar3,+mar4[cp20]，经更换尼洛替尼后仍继续进展而死亡,1例急变期患者，发病时染色体复杂异常;46,XX,t(9,22)(q34iq11.2)[10]47idem,+21[8]/48,idem,+21,+21[2], 经伊马替尼联合高三尖杉酯碱(1mg/d d1-14)处理后3月时复查染色体复杂异常消失，Ph染色体达到PCyR。

分子生物学疗效: 22例患者治疗3个月时，BCR-ABL<1%的患者4例(18.2%), BCR-ABL介于1%-10%的患者8例(36.4%), BCR-ABL>10%的患者10例(45.5%), 在治疗12个月时, 4例BCR-ABL<1%的患者均达MMR(100%), 8例BCR-ABL(1%～10%)的患者中4例达到MMR(50%), 10例BCR-ABL>10%的患者中仅1例达到MMR(10%); 随访18月的MMR分别为4例(100%), 6例(75%)和3例(30%)。22例患者中共13例(59.1%)患者获得MMR。经直线相关分析发现, BCR-ABL(P210)与ABL比值与远期MMR结果相关(r=0.568,P=0.006)。其中1名患者检测到ABL激酶(F317I)突变，更换尼洛替尼后BCR-ABL重新下降到10%以下。

血液学毒性：血液学毒性多发生于治疗初期(3个月内)，2例(9%)出现4级白细胞减少(<1.0×109/L)，2例(9%)患者出现3级白细胞减少(<2.0×109/L), 6例(27.3%)患者出现2级白细胞减少(<3.0×l09/L)。2例(9%)发生4级血小板减少(<25×109/L), 4例(18.2%)患者出现3级血小板减少(<50×109/L), 7例(31.8%)患者出现2级血小板减少(<75×109/L)。4级血小板减少经停药、应用IL-11及输血小板支持后均恢复正常。3～4级白细胞减少者经停药、应用粒细胞集落刺激因子后均恢复。所有血细胞减少的患者未有严重的感染及出血事件发生。

非血液学毒性：常见的依次为颜面或双下肢水肿4例(18.2%), 恶心或呕吐3例(13.6%), 肌肉痛性痉挛4例(18.2%), 骨痛和关节痛2例(9%), 7例(31.8%)皮疹，18例(81.8%)患者均有不同程度的疲劳感。上述副作用经对症处理后均能继续治疗。

3 讨 论

慢性髓系白血病是髓系造血干细胞异常的恶性克隆性白血病，临床上分为慢性期、加速期和急变期，其主要死亡原因为急性变[2-3]。作者总结了本院伊马替尼治疗CML病人22例的疗效，发现伊马替尼治疗CML具有很好的疗效，达到CHR高达95.5%，有72.7%的患者达到CCyR, 有59.1%的患者获得了MMR，略低于文献[4]报道，分析主要与本组病例中部分为加速期及急变期患者所致，伊马替尼对慢性髓细胞白血病慢性期及急变期疗效差于慢性期[5-6]。作者在服药后每3月检测染色体，BCR-ABL融合基因和ABL激酶突变，发现3月BCR-ABL<1%的患者在18月获得MMR率为100%, BCR-ABL 1%～0%为75%, BCR-ABL>10%为30%，BCR-ABL值与远期MMR结果相关，提示治疗早期分子学反应对获得MMR有预测价值，与Timothy P等[7]的研究结果相仿。Hughes TP等[8]研究也认为伊马替尼治疗的患者，早期分子学的反应可以很好地预测其预后，而且提出早期分子学反应不佳的可考虑使用第二代酪氨酸激酶抑制刻(TKI)以期改善预后。本研究中6例(27.3%)CML未能获得CCyR，其中1例检测到F317I突变。作者检测到1例耐药患者存在ABL激酶突变，更换了2代TKI药物(尼洛替尼)后重新取得了疗效，提示ABL激酶突变是监测疗效的一个重要方面。

本研究观察了伊马替尼治疗CML中的副作用，发现血液学毒性多发生于服药3月内，其中4例需要停药并采取包括输血小板在内的处理，1例患者因副作用不能耐受而更换了二代的TKI制剂。非血液学毒性包括水肿，肌痛，皮疹等多方面，但少有严重副反应，经对症处理后能继续服药，不影响伊马替尼的使用。作者认为血液学毒性仍然是影响伊马替尼使用的最主要的副作用。

[1] 张之南, 沈悌. 血液病诊断及疗效标准[M]. 第3版. 北京: 北京科学出版社, 2007: 172.

[2] 郝长来, 王一, 李强. Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病患者多因素预后分析[J]. 中华血液学杂志, 2001, (1): 5.

[3] 周敏, 仇惠英, 何广胜, 等. 伊马替尼治疗慢性髓性白血病过程中发生耐药的多因素分析[J]. 中华血液学杂志, 2013, 34(5): 395.

[4] 江倩, 陈珊珊, 江滨, 等. 甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期100例追踪观察[J]. 中华血液学杂志, 2006, 27(11): 721.

[5] Thota N K, Gundeti S I, Linga V G, et al. Imatinib mesylate as first-line therapy in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase and blast phase: a retrospective analysis[J]. Indian J Cancer, 2014, 51: 5.

[6] 金正明, 吴德沛, 孙爱宁, 等.伊马替尼治疗Ph阳性慢性髓细胞白血病急变期及急性淋巴细胞白血病39例[J].实用临床医药杂志, 2005, 08: 53.

[7] Timothy P, Hughes. Impact of early dose intensity on cytogenetic and molecular responses in chronic-phase CML patients receiving 600 mg/day of imatinib as initial therapy[J]. Blood, 2008, 112: 3965.

[8] Hughes T P, Kaeda J, Branford S, et al. Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS)[J]. Blood, 2010, 116: 11.