程序性细胞死亡因子4在肿瘤及炎症中的交叉作用研究进展＊

第四军医大学附属西京医院麻醉科（西安710032） 张泽信 综述 侯立朝 审校

肿瘤与炎症关系 肿瘤与炎性关系密切，癌症的发生大约20%与慢性炎症有关［1］。感染引起的炎症反应作为宿主正常保护的一部分，主要目的是清除病原体，但是它也同时促进肿瘤的发生。致瘤性的病原体能够损坏宿主免疫使得低度而慢性的炎症持续存在。持续存在的慢性炎症能导致机体处于免疫失调及自身免疫性状态，最终促进肿瘤的发生。然而，肿瘤发生后也可引起炎症的产生。研究表明，有些肿瘤可以通过分泌一些急性分子来促进炎症的发生，这些肿瘤相关的炎症反应能被加入到肿瘤治疗行列。Michael Karin等做了大量癌症与炎症关系的研究，他们发现两者之间关系非常密切。在吸烟对肺肿瘤发生的研究中，他们发现，吸烟引起的肺部炎症导致细胞增殖增加是引起肺肿瘤发生的原因，在髓样细胞内IκB激酶β（IKKβ）的降低以及c-Jun N末端蛋白激酶1（c-Jun n-Terminal protein kinase 1，JNK1）的灭活都可降低肿瘤的发生［2］。同样，在饮食性和遗传性的肥胖引起肝癌的研究中，他们发现肥胖引起的肝癌是依赖于促肿瘤发生因子白介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子（TNF）的大量产生，而这两种因子可以导致肝炎发生及促癌转录因子STAT 3的激活，由肥胖引起的慢性炎症反应以及IL-6及TNF的大量产生可能也增加其他癌症的发生危险［3］。多次研究发现，肿瘤微环境中存在的免疫细胞是肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）和T细胞，这种肿瘤相关的巨噬细胞能促进肿瘤的增长，而且很可能是肿瘤血管生成、肿瘤浸润、转移所必需的［4］。而且，TAMs是细胞因子的重要来源［5］，因此，TAMs在肿瘤及炎症中发挥着重要作用。目前，对细胞因子信号进行药理学干预可以降低肿瘤的发生及增长［6］。因此，寻找肿瘤与炎症相关的分子进行干预很可能作为肿瘤预防和治疗的基本方法。

PDCD4 程序性细胞死亡因子4（Programmed cell death 4，PDCD4）是近年新发现的一种肿瘤抑制因子，现已证实他可以在转录和翻译水平调控多种基因的表达。有研究发现，其在致瘤性转化小鼠表皮细胞模型JB6（P-）中能抑制由致癌物质诱发的致瘤性。PDCD4mRNA几乎在小鼠所有组织中均有表达，其中在胸腺组织中表达最强。PDCD4可与真核细胞翻译起始复合物中的真核细胞翻译起始因子4a（Eukaryotic translation initiation factor 4a，eIF4A）等直接作用，通过封闭eIF4A的解旋酶活性以及eIF4A与真核细胞翻译 起 始 因 子 4g（Eukaryotic translation initiation factor 4g ，eIF4G）的结合而抑制与细胞增殖有关的转录因子的合成［7］。Cmarik等通过使用抗人PDCD4抗体做Western blot分析发现，小鼠JB6细胞中PDCD4蛋白的分子条带有54KD和64KD两条。Jansen等对多种人细胞系中的PDCD4进行研究后最终确定PDCD4的蛋白条带在54KD［8］。PDCD4蛋白在正常生长情况下大多数是核内蛋白，但是当正常组织细胞周围环境发生改变时，细胞核中的PDCD4蛋白会通过核输出信号（Nuclearexpotr-signal，NES）转移到细胞浆中［9］。而PDCD4的核易位与其发生磷酸化有关。Palamarchuk等研究证实，丝／苏氨酸蛋白激酶／蛋白激酶B（Serine／threonine kinase／protein kinase B，Akt／PKB）能磷酸化PDCD4蛋白并且调控PDCD4蛋白在细胞中的定位；Akt／PKB能够在体内外特异性地使PDCD4的Ser67和Ser457磷酸化；进而证实，Akt／PKB引起的PDCD4磷酸化最终导致了PDCD4核易位［10］。

PDCD4与肿瘤的关系 Jansen等对NCI体外药物筛选体系包含的60种各类肿瘤细胞系中的PDCD4蛋白表达情况做了分析，结果发现，PDCD4蛋白表达普遍减少的细胞系有肺、神经胶质瘤、中枢神经系统肿瘤、肾癌等，而7／8的黑色素瘤细胞系中的PDCD4蛋白水平高于平均水平［11］。Bitomsky等研究发现，下调PDCD4会引起p21（Waf1／Cip1）和其他受p53调控的基因表达增加，PDCD4的这一功能与p53的参与有关--PDCD4能抑制p53的活性却不改变p53的表达量，进一步研究发现，PDCD4抑制p53的活性是通过抑制其乙酰基化而实现的［12］。MicroRNAs是非编码的、内生的、长度约20～24个核苷酸的单链小RNA。通过与靶mRNA 3’-UTR区完全或部分互补结合，导致靶mRNA降解或转录后翻译抑制，从而调控靶基因的表达。目前已经证实，miR-21作为唯一一种miRNA共同高表达于多种实体瘤中。而PDCD4就是miR-21靶分子的其中之一。Lu等的研究表明，PDCD4 3’UTR区的miRNA调节元件（MRE）是miR-21的潜在作用靶点，miR-21通过转录后水平调节PDCD4的表达，且过表达的miR-21通过降低PDCD4的蛋白表达水平而促使MCF7及JB6细胞在软琼脂上发生集落转化，在HEK293T细胞、MCF7及JB6细胞系，PDCD4的翻译受到miR-21的负性调节［13］。已有报道表明，除九种miR-21高表达的实体瘤外［14，15］，PDCD4的表达至少在六种人肿瘤类型或癌细胞系中下降（肺、脑、肾、乳腺、结肠、胰腺）［16，17］。以上结果表明肿瘤抑制因子PDCD4参与了肿瘤的发生发展过程。

PDCD4与炎症的关系 关于PDCD4的研究主要集中在肿瘤。而近来有研究发现，PDCD4在某些炎症性疾病中也发挥着重要的作用。Sheedy等在PDCD4基因敲除小鼠上给予脂多糖刺激的研究表明：①对脂多糖（LPS）引起的致死性反应，PDCD4是一个重要的调节因子。②LPS可以介导miR-21的表达，这一过程需要髓样分化因子（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）和核因子-kappa B（Nuclear factor-kappaB，NF-κB）的参与，这一现象正与缺乏MyD88的骨髓源性的巨噬细胞和缺乏p65的小鼠胚胎成纤维细胞不能对LPS产生反应而介导miR-21的产生一致。③LPS作用下，PDCD4蛋白表达缺失，这一过程涉及到了miR-21调节的PDCD4翻译抑制以及经Akt-mTOR信号调节的蛋白酶依赖性蛋白降解。④PDCD4的缺乏可导致LPS处理的HEK293细胞NF-kB依赖的转录抑制以及在基因敲除小鼠及PDCD4缺乏的骨髓来源的单核细胞（Bone Marrow-Derived Monocytes，BMDMs）上NF-KB调节的IL-6的表达下降。⑤PDCD4缺乏小鼠及从这种小鼠身上分离的BMDMs都有IL-10蛋白表达的上调，而IL-10mRNA水平下调，这一现象与IL-10作为PDCD4的翻译靶位是一致的［18］。以上结果表明，PDCD4基因敲除小鼠具有抗LPS介导的内毒素休克作用，其机制为PDCD4基因敲除后，减弱或解除对抗炎因子IL-10抑制的同时增强了对转录因子NF-κB活化的抑制，导致IL-10的表达增高而NF-κB的活化减弱而其下游的促炎因子IL-6的表达增高而最终达到抗炎的作用。同时，他们的结果也证实了一条通过TLR适应蛋白和转录因子NF-κB导致miR-21表达上调和PDCD4表达下调而抗炎的途径，即LPS活化TLR4，刺激MyD88依赖的NF-κB的早期活化，导致miR-21表达增加，miR-21通过转录后水平调节PDCD4的表达，PDCD4进一步通过转录后调节且很可能是翻译抑制来调节IL-10的表达。同时，PDCD4发挥正性调节NF-κB的活性及其后的IL-6表达的作用［19］。Hilliard A等的研究显示，PDCD4基因敲除小鼠可以抵抗Ⅰ型糖尿病和自身免疫性脑脊髓膜炎，主要表现在PDCD4基因敲除小鼠由链脲佐菌素诱导的Ⅰ型糖尿病的发生率显著低于野生鼠，同时，患有自身免疫性脑脊髓膜炎的PDCD4基因敲除小鼠死亡率显著低于野生鼠［20］。Lee WM等的研究发现，雷帕霉素可以通过增强PDCD4的表达而增加眼眶成纤维细胞内TNF-a诱导的IL-6及IL-8的表达。以上结果提示，PDCD4在炎症中发挥着重要的作用［21］。

小 结 目前已经有很多关于炎症与癌症相互关系的机制研究结果，但其机制并不清楚。炎症能够影响癌症发生、发展及治疗的任何环节，并且通过治疗炎症很可能能预防癌症的发生发展。从目前对炎症及癌症关系的认识，癌症是可以被预防的，而且对癌症的预防要比发生癌症后再治疗更经济。通过寻找癌症与炎症共有的分子，通过针对性的调节这一共有分子来预防癌症可能是一个有效的策略。PDCD4作为肿瘤及炎症间的共有分子，通过降低炎症细胞内PDCD4的水平来改善炎症状态，从而达到预防癌症发生的作用，可能是治疗癌症的一个方向。

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