依托咪酯配伍硫酸镁在临床麻醉中的应用研究进展

石 佩，董有静*，范 琳

0 引言

依托咪酯是非巴比妥类的静脉麻醉药，其麻醉效能强，静脉注射后起效迅速，患者可在一次臂脑循环时间内迅速入睡，催眠作用与脑内药物浓度呈线性相关，脑内浓度下降后，患者迅速苏醒。依托咪酯不影响肝肾功能，不释放组胺。对血流动力学影响轻且不良反应少，但是依托咪酯诱导时，肌阵挛的发生率可高达50% ～80%，肌阵挛不仅可使机体能量消耗增加、血钾改变、眼内压升高以及术后肌肉困乏甚至肌痛等不良后果，还可干扰连续心电图监测及其准确性。临床各种药物例如阿片类、苯二氮、肌松药以及氯胺酮已运用于临床来降低肌阵挛的发生率。但是与以上药物相比，硫酸镁既不会引起呼吸抑制也不会产生镇静作用，更不会引起苏醒延迟［1-2］。硫酸镁是否能够降低肌阵挛的发生率以及多大剂量的硫酸镁能显著降低肌阵挛的发生，值得进一步临床研究与探讨。本研究就依托咪酯和硫酸镁各自的药理作用特点和临床应用进行综述，探讨依托咪酯配伍硫酸镁在临床麻醉中应用的可能性。

1 依托咪酯(ET)的临床应用现状

1.1 对循环系统的影响 依托咪酯麻醉诱导时，最显著的特点是对循环功能的影响小，李秋明等［3］研究表明，应用依托咪酯麻醉诱导前后，彩色多普勒超声观察颈总动脉和椎动脉的血流量(BF)、收缩期峰值流速(PSV)和舒张末期流速(EDV)等指标无明显差异，说明依托咪酯对心血管影响轻微，血流动力学稳定，这与其不影响压力感受器和外周血管舒缩功能、不抑制心肌收缩力有关［4］。依托咪酯诱导剂量为0.2～0.6 mg/kg，静脉注射0.3 mg/kg可使心率略减慢，动脉压轻度下降，外周血管阻力稍降低，心排出量增加，但对冠状血管有轻度扩张作用，不增加心肌耗氧量，易保持血流动力学的稳定，尤其适用冠心病、瓣膜病和其他心脏储备功能差的患者。Sarkar等［5］也指出，依托咪酯可以安全应用小儿麻醉的诱导和合并肺动脉高压以及心功能不全的小儿。但是邓彩英等研究发现，依托咪酯诱导期间，血流动力学存在一定幅度波动，高血压及心动过速发生率较高，特别是插管即刻心率明显增快，这可能与依托咪酯不影响交感神经张力，也不影响自主神经系统的反射有关，表明其并不能很好地抑制气管插管时的心血管反应［6］。

1.2 对呼吸系统的影响 依托咪酯麻醉诱导后，大多数患者先呈过度通气，持续时间很短，然后转平稳，一般认为此药的呼吸抑制作用轻微，但大剂量或者注射速度过快，也可能引起呼吸抑制，甚至呼吸暂停。李瑛等［7］比较异丙酚、硫喷妥钠、依托咪酯对麻醉诱导期气道压力的影响，结果表明:上述三种药物临床剂量对气道压力的影响差异无统计学意义，对无心肺疾患的患者是安全的，但对高气道压患者，异丙酚和依托咪酯可能更为安全。异丙酚在特异性过敏患者甚至正常人也有诱发组胺释放进而导致支气管痉挛的可能，有过敏史的患者，用异丙酚后，支气管痉挛的发生率为15%［8］。而依托咪酯不引起组胺释放，可以应用于哮喘患者。依托咪酯对呼吸系统无明显抑制作用，故依托咪酯诱导在呼吸系统中有许多优点。

1.3 对中枢神经系统的影响 依托咪酯在不影响平均动脉压的情况下，脑血流和脑耗氧量呈剂量依赖性降低，在颅内压降低时平均动脉压并不降低，对缺氧性脑损害有保护作用;Ates等［9］的研究表明，在糖尿病大鼠的模型中，依托咪酯有神经保护功能。

2 硫酸镁的临床应用现状

镁是人体必需的矿物元素，是人体内的主要阳离子之一，约半数的镁存在于骨骼内，其余几乎都在细胞内，细胞外液中仅有1%。镁具有重要的生理功能，能催化或激活体内325种参与能量代谢的酶系统，镁对神经活动的控制、神经肌肉兴奋性的传递、肌收缩及心脏激动性等方面均有重要作用。正常镁的浓度为0.7～1.10 mmol/L，治疗高血压和先兆子痫作用的Mg2+浓度需达到2～4 mmol/L，当达到2.3～5.0 mmol/L时，心电图可发生改变，在5.0 mmol/L时，深腱反射消失，7.5 mmol/L时，可出现窦房结和房室传导阻滞、呼吸抑制及肢体麻痹［10-12］。

2.1 对循环系统的影响 硫酸镁具有降压、减慢心率等对抗心血管兴奋性作用，在降低心肌收缩力的同时，还能降低外周血管阻力、增加冠脉流量等。近年研究表明，硫酸镁的心血管作用主要是通过以下途径实现:①轻度抑制心肌收缩;②阻断钙离子通道，抑制钙离子进入血管内皮细胞，扩张冠脉及体循环血管;③镁离子通过阻断谷氨酸通道阻止钙离子内流，解除血管痉挛，减少血管内皮损伤;④镁离子刺激血管内皮细胞合成前列腺素，抑制内皮素合成，降低机体对血管紧张素Ⅱ的反应，从而缓解血管痉挛状态;⑤阻滞交感神经冲动的传递，降低肾上腺素水平，降低体循环阻力，降低血管组织对交感肾上腺素能物质的敏感性，体循环阻力下降。过量的镁离子可直接扩张周围血管平滑肌，引起交感神经节传递障碍，从而扩张血管，使血压下降［13］。临床上使用镁常规治疗疾病时，血镁浓度应用达到2.5～4 mmol/L，如超过4 mmol/L时，才有可能出现可察觉的高镁血症的循环系统并发症的表现。同时，缺镁也会出现严重的并发症:缺镁早期可引起心肌线粒体肿胀，空泡形成，使其结构完整性受到破坏，心肌纤维变性;此外，缺镁可引起心肌氧化磷酸化障碍，使心肌细胞产能减少，导致心肌细胞灶性坏死、钙化，引起心肌收缩力障碍。镁是心肌细胞Na+-K+-ATP酶激动药，低镁血症时，Na+-K+-ATP酶的活性下降，同时还损坏Na-K-Cl的协同运输，使细胞内钾丢失和钠蓄积，这一作用类似洋地黄作用，故低镁可促使洋地黄中毒恶化。研究证明，镁可以延长窦房结的传导及恢复时间，延长房室传导功能，延长房室传导系统的相对和有效不应期，延长P-R间期及AH间期，减慢心率，因此，镁有抗心律失常的作用［14］。在心脏外科手术中，应用硫酸镁改良预充液可提高细胞外的镁离子浓度，阻止钙离子进入细胞内，减轻心肌细胞的损伤，防止细胞内钙离子超负荷，消除氧自由基毒性作用，还可降低心肌组织在缺血期间的代谢率和耗氧量，延长心肌缺血时间［15］。研究发现，在腹腔镜宫颈癌根治术中持续输注MgSO4，该组血压、心率在气管插管时、切皮、气腹时、气腹后 15 min、30 min、1 h、放气后5 min等时间点明显低于NS组，这表明硫酸镁能明显抑制术中气腹和手术刺激等引起的血流动力学波动，起到明显降低血压的作用。

2.2 对中枢神经系统的影响 镁离子降低中枢神经细胞的兴奋性，降低脑细胞耗氧量，从而有利于改善脑代谢，随着镁离子浓度的升高其抑制程度也会增加。硫酸镁可抑制中枢神经系统，具有镇静、抗痉挛、降低颅内压等作用，常用于治疗惊厥、子痫、尿毒症、破伤风以及高血压脑病等。体内镁离子与钙离子竞争结合点，竞争性抑制钙离子，从而阻止血管平滑肌细胞钙离子内流，防止血管收缩以降低血管痉挛，因此，硫酸镁具有显著缓解脑血管痉挛的作用［16-18］。近年来，镁离子作为一种强有力的内源性脑组织保护剂，越来越受到重视，镁离子作为血管舒张因子和神经保护剂的治疗作用在动物实验中得到证实。在正常生理状态下，细胞内处于低钙、高镁状态，急性颅脑外伤时，出现神经细胞钙通道开放，细胞外液Ca2+大量进入细胞内，导致钙超载，过量的Ca2+引起神经细胞一系列病理生理变化，促使Ca2+进一步内流，形成恶性循环，这是加剧继发性脑损害的重要因素［19］。

2.3 对呼吸系统的影响 硫酸镁具有较强的支气管舒张作用，其机制［20］包括:①降低细胞内钙离子浓度，缓解气道平滑肌痉挛;②激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，使cAMP/cGMP上升，稳定膜电位，阻断过敏物质的释放;③减少运动神经末梢AchE的释放量，直接解除平滑肌痉挛;④上调气道黏膜β2受体数量，并增加 β2受体亲和力等。有研究表明，全麻诱导前 3 min，静脉注射20 mg/kg硫酸镁，能有效抑制3 μg/kg芬太尼诱发的咳嗽反应，且对血压、心率的影响轻微［21］。

3 依托咪酯伍用硫酸镁的临床应用现状

3.1 硫酸镁抑制依托咪酯肌阵挛 依托咪酯是一种较好的全麻诱导药物，但在50% ～80%未用术前药的患者会引起肌阵挛和注射痛并发症，限制了其在临床的广泛应用。有文献报道，依托咪酯用于截瘫患者时可导致全身肌肉强直性痉挛，可能机制如下:依托咪酯作用于GABA受体，抑制中枢神经网状激活系统，GABA神经元被抑制后，控制骨骼肌的神经通路更加敏感，导致自发性神经传导冲动的发生，最终导致肌阵挛。一项脑电图的研究推断，依托咪酯引起的肌阵挛是由于皮层下解抑制，即在皮质下活动抑制前皮质活动已被抑制，这种现象类似于在正常睡眠过程中出现不自主肢体运动;另外一种机制可能是由于抑制性神经通路先于兴奋性神经通路被抑制［22］。肌阵挛不仅可使机体能量消耗增加、血钾浓度改变、眼内压升高，从而增加玻璃体脱垂的危险以及术后肌肉困乏、肌痛、肌纤维损伤等不良后果，还可干扰连续心电图监测及其准确性。临床各种药物，如阿片类、苯二氮、肌松药以及氯胺酮已运用于临床来降低肌阵挛的发生率。但是与以上药物相比，硫酸镁既不会引起呼吸抑制也不会产生镇静作用，更不会引起苏醒延迟。翁嫣初等［23］诱导时，预先静注60 mg硫酸镁，有效降低了肌阵挛和注射痛的发生率;有研究于麻醉诱导前静脉给予硫酸镁20 mg/kg、地西泮0.2 mg/kg，结果表明，依托咪酯肌阵挛的发生率显著下降;Un等［24］成功地应用2.48 mmol的硫酸镁抑制肌阵挛的发生。其阐述的可能性作用机制:硫酸镁减少肌阵挛的发生率可能与镁离子减少运动神经元末梢乙酰胆碱释放量、减低乙酰胆碱在终板的去极化作用和抑制肌肉纤维膜的兴奋性等作用有关。

3.2 硫酸镁抑制依托咪酯注射痛 依托咪酯静脉注射部位疼痛的发生率也高达10% ～50%，重者可发生严重的静脉炎，多发生在小静脉，经肘部较大的静脉注射，可使疼痛减轻;在降低依托咪酯引起的注射痛方面，Güler等［25］应用低剂量的硫酸镁与氯胺酮比较，发现氯胺酮更能显著降低注射痛的发生率，但是氯胺酮可产生等效的呼吸抑制。硫酸镁减轻依托咪酯诱导后的注射痛可能与硫酸镁作为NMDA受体拮抗剂和钙通道阻滞剂有关。

3.3 硫酸镁抑制依托咪酯诱导时血流动力学的波动 依托咪酯麻醉诱导对循环功能的影响小，麻醉诱导期间血流动力学存在一定幅度的波动，高血压及心动过速发生率较高，特别是插管即刻心率明显增快，这可能与依托咪酯不影响交感神经张力，也不影响自主神经系统的反射有关，表明其并不能很好地抑制气管插管时的心血管反应，贾桂林等诱导前缓慢静注硫酸镁40～60 mg/kg，临床观察发现，应用硫酸镁后不仅平均动脉压(MAP)无明显上升，而且使心率维持在比手术前低的水平。镁离子可降低细胞的兴奋性，减少神经递质的释放，使支气管平滑肌松弛，有利于插管，对横纹肌也有松弛作用，增强了肌松药效果，可减少肌松药的用量并使肌松作用时间延长。目前临床上采取硫酸镁与依托咪酯的配伍使用，可以显著降低气管插管时不良的心血管反应，尤其适用于伴有心血管或脑血管疾病的患者。

3.4 硫酸镁配伍依托咪酯在无痛胃肠镜中的应用 对于肠镜检查前24 h内禁食不易消化或高残渣食物的患者，用硫酸镁50 g+开水2 000 mL分2次服用，进行清洗肠道，在此之后禁食禁饮。麻醉前不用任何药物，入室后静脉注射依托咪酯，待患者意识消失后开始做胃肠镜检查，并减慢推注速度以维持麻醉。该药与其他全麻药相比，具有起效快、安全性大、苏醒快、对呼吸循环干扰小等优点。依托咪酯和硫酸镁配伍应用消除了因检查对胃肠道刺激而产生的痉挛性疼痛，并且使患者肠道松弛，肠袢减少，使检查能够顺利进行。

3.5 硫酸镁配伍依托咪酯麻醉中应注意的问题

使用较大剂量的硫酸镁时，因具有减慢心率的作用，应当禁止用于患有严重心脏传导阻滞和病窦综合征的患者;实施麻醉时，必须准备异丙肾上腺素钙剂新福林等用于抢救的药品。

总之，硫酸镁配伍依托咪酯在临床麻醉中具有广泛的应用前景，但目前存在的问题是，硫酸镁是否能够降低肌阵挛、注射痛的发生率以及多大剂量的硫酸镁能显著降低肌阵挛、注射痛的发生值得进一步临床研究与探讨;此外，依托咪酯引起的注射痛与肌阵挛的发生有无相关性，同样值得进一步临床观察与研究;硫酸镁抑制依托咪酯诱导时不良心血管反应的精确剂量需要进一步证实。

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