万古霉素和去甲万古霉素所致白细胞减少的病例分析及药学监护

毛 璐

0 引言

万古霉素和去甲万古霉素是化学结构相近的糖肽类抗生素，主要作用于细菌细胞壁，抑制细胞壁的蛋白质合成，同时对胞质中RNA的合成也具有抑制作用，对革兰阳性球菌和杆菌具有较强的抗菌作用。万古霉素为进口药，去甲万古霉素为国产类似药，两者疗效及不良反应相似，但去甲万古霉素的价格较万古霉素低［1］。目前，万古霉素仍然被美国感染病学会推荐作为多种部位甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌的首选用药［2］。文献报道，万古霉素及去甲万古霉素的主要不良反应为皮肤过敏反应、肾功能损害、肝功能损害等［3］。本文收集两药引起的白细胞减少病例，分析其特点，为临床应用提供参考。

1 方法

收集我院2008年1月至2013年3月上报的万古霉素及去甲万古霉素相关的白细胞减少病例，诊断标准依据:白细胞计数 ＜4.0 ×109/L［4］，排除其他因素，药物与白细胞减少的因果关系为可能及以上病例。对符合入选标准的病例年龄、性别、诊断、用药剂量和时间、并用药物，临床表现、用药前后血常规的变化、不良反应发生后的处理及预后等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 病例一般资料 共收集与两药相关的白细胞减少病例11例，其中男9例，女2例，患者年龄最大71岁，最小25岁，中位数为54岁。

2.2 用药情况 其中2例患者在治疗期间顺序使用了去甲万古霉素和万古霉素。单独使用去甲万古霉素的患者1例，单独使用万古霉素5例，3例患者治疗期间合并使用了其他抗感染药物，分别为亚胺培南西司他丁1例，头孢曲松1例，头孢他啶1例。

所有患者均为明确的骨感染患者，共送检9例，其中2例感染明确但分泌物培养结果为阴性，其余7例根据细菌分泌物培养结果用药，其中耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌4例，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌2例，高浓度庆大霉素耐药粪肠球菌1例，屎肠球菌1例。根据我院院内感染细菌分布及骨感染治疗指南，11例患者用药基本合理，并未发现典型的不合理用药。患者万古霉素用量均为1g q12h，去甲万古霉素用量均为0.8 g q12h，溶媒均采用0.9%250 mL NS，滴注时间均1 h。均符合说明书规定。发生不良反应的药品批号均不同，其中2009年1例，2010年3例，2011年2例，2012年4例，2013年截止3月1例。可以排除药品质量问题引发的不良事件。

2.3 不良反应发生情况 不良反应发生最短为累积用药后10 d，最长为24 d，中位数时间为14 d。出现白细胞减少时累积用药，最少为20 g，中位数剂量为28 g，白细胞减少情况均为轻度～中度，未发现重度白细胞或中性粒细胞缺乏病例。1例患者合并发热，该患者应用万古霉素治疗感染，用药12 d后出现发热，体温:38.8℃，注射赖氨比林后体温降至37.8℃，之后每日晚间体温最高可达39℃，清晨体温正常，用药13 d时查血常规WBC:2.73×109/L，N%38.1%，L%41.4%，MONO%20.5%，CRP正常。未停用万古霉素，给予盐酸小檗胺口服112 mg tid，用药15 d血常规 WBC:2.53×109/L，N%35.5%，次日停用万古霉素，换用依替米星继续抗感染，换药当日下午体温降至正常，之后体温一直正常。停药4 d后复查血常规WBC:4.47×109/L，N%51.5%。其余10例患者除化验白细胞减少外，无其他明显自觉症状。

2.4 转归 发生不良反应后，所有病例均停药处理，8例患者同时给予盐酸小檗胺112 mg tid治疗，其中3例加用重组人粒细胞刺激因子注射液，2例加用维生素B4片剂口服。11例患者中除3例患者停药后未复测血常规外，其余8例患者均在1周内白细胞恢复正常。最短2 d，中位数时间为3 d。

3 讨论

3.1 不良反应的发生时间 有文献报道，万古霉素引起的白细胞减少症通常出现在治疗1周或数周后，总剂量 ＞25 g［5］，与本次调查的结果相似。药源性的白细胞减少症被视为由免疫系统介导，或对骨髓的直接抑制造成的。其特点为发病晚，发生可逆性白细胞、中性粒细胞减少，停药后白细胞和中性粒细胞在2～5 d可恢复正常。由于患者白细胞减少，多无其他伴随症状，患者临床感染控制情况尚可，医生可能忽略血常规的定期检测，可能出现白细胞减少不良反应延迟的情况。如某骨感染患者，根据细菌培养结果，选择去甲万古霉素抗感染，由于病情平稳，仅在用药后第8天时监测血常规，WBC 6.48×109/L，N%75%。之后患者一直每日规律性使用去甲万古霉素抗感染治疗，未出现明显不适。用药23 d时，药师提示医生该患者用药时间长，应警惕白细胞减少的不良反应发生。患者当日复测血常规，WBC 2.65×109/L，N%60%。由于患者治疗期间未使用其他药物，可排除其他因素，可以判定患者的白细胞减少很可能与去甲万古霉素有关。推测该患者实际出现白细胞减少不良反应应发生在8～24 d之间，由于未及时监测血常规而未及时发现。因此，可能实际开始发生白细胞减少的中位数时间较调查结果的14 d短。

3.2 不良反应的表现 调查发现，多数患者并无自觉症状，所有患者仅1例合并发热。笔者查阅相关文献，发现多数万古霉素引起的白细胞减少并不伴药物热，少数患者出现乏力、低热、咽痛［6］等不典型症状。本次调查合并药物热的患者仅1例，与文献报道的症状及转归类似［7］。因此，结果表明，万古霉素所致白细胞减少合并药物热的患者较单纯白细胞减少的患者更为罕见，这种患者往往被误认为临床感染复发，干扰不良反应的判断，更易造成误诊及病情延误。

3.3 不良反应的发生率 万古霉素说明书提示，其血液系统不良反应包括:贫血，白细胞减少，血小板减少，嗜酸性粒细胞增多，发生率为0.1% ～2%。去甲万古霉素说明书提示:个别患者尚可发生一过性周围血象白细胞降低。但未提及发生率，也未提及发热的不良反应。我院骨科(包括创伤骨科、矫形骨科、脊柱外科)的临床观察发现，该不良反应的发生率高于万古霉素说明书提示的数据。万古霉素引起中性粒细胞减少的发生率约为2%，有报道认为其发病率更高，约18%的患者白细胞计数低于4 000/mm3，8%的患者出现了严重的中性粒细胞减少(＜1 000/mm3)［7］。提示药品生产厂家及国家药监部门应及时修改说明书，以起到提示和安全用药的目的。

3.4 药学监护点 调查发现所有的白细胞减少均为临床药师首先发现并报告。这与临床医生对该药的不良反应不熟悉、不敏感有关。所有患者用药时间均较长，均为骨科感染病例。这可能是由于骨感染需要静脉治疗4～6周，一般在明确病原菌后，推荐进行单药长程治疗［8］。因此，需要临床药师及医师特别关注骨感染长期静脉使用万古霉素及去甲万古霉素的患者，警惕药物不良反应的发生。临床药师可以在患者开始使用该药物时，建立药历或电子日志，连续用药10～14 d时，自动提醒监测血常规，如患者未发生不良反应，之后可以每3～5 d监测1次，以便及早发现，及早处理。对于用药期间出现不良反应而感染未控制的患者，药师可以协助医生根据药敏结果选择其他药物替代，如利奈唑胺、氨基糖苷类或喹诺酮类抗生素，不推荐更换替考拉宁。临床观察多数患者停用万古霉素后，血常规可在短时间内恢复，并不影响后续的抗感染治疗。白细胞减少不良反应情况较重者，可以配合使用升白药物，大多数患者停药后，白细胞在短期内可恢复正常。在此期间应嘱患者多注意休息，避免劳累着凉，减少机会感染的发生。

［1］李静，何绥平，甄健存，等.万古霉素和去甲万古霉素抗感染安全性和经济学分析［J］.中国药学杂志，2005，40(12):957-958.

［2］Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children［J］.Clin Infect Dis，2011，53(3):e18-e55.

［3］刘杨，吴菊芳，萧正伦，等.1031例患者应用去甲万古霉素不良反应观察［J］.中华内科杂志，2004，43(11):815-819.

［4］陈灏珠.实用内科学［M］.第12版.北京:人民卫生出版社，2005:2347-2349.

［5］张鉴，魏爱英，李彦博.药物不良反应与合理应用［M］.第济南:山东科学技术出版社，2001:68.

［6］刘丽英，李勇，古淑仪，等.万古霉素致白细胞减少症38例回顾性分析［J］.中国药物警戒，2012，9(2):117-118.

［7］毛璐，何绥平，李静.万古霉素致药物热及白细胞减少一例［J］.药物不良反应，2003(5):334-335.

［8］《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组.应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)ⅩⅦ--骨和关节感染［J］.中华外科杂志，2005，43(4):270-272.