卒中后抑郁的发病机制研究进展

魏海燕，成勇

卒中后抑郁的发病机制研究进展

魏海燕，成勇

卒中后抑郁是脑卒中后最常见的并发症之一。其对脑卒中的病程、康复和预后有着重要的影响。本文就卒中后抑郁发病机制的研究进展作一综述。

卒中后抑郁；神经生物学；心理应激障碍；致炎因子；遗传变异

卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是以情绪低落、兴趣丧失等情感障碍为特征的脑卒中后最常见的并发症之一。据国内外文献报道PSD的患病率为20%～79%。约25%的患者发生在脑卒中急性期，约50%的患者在脑卒中后6个月左右发病[1]。

PSD的患者可出现情绪低落、兴趣缺乏及睡眠、食欲紊乱等躯体症状，甚至出现焦虑、自罪自责、悲伤、自杀等心理症状。目前，PSD的发病机制还未完全阐明。本文即对PSD的发病机制现状和进展综述如下。

1 内源性机理学说

1.1 神经解剖学

20世纪80年代，Robinson等[2]研究小组提出，卒中损害部位是决定PSD发生的最重要因素。头部CT扫描发现左侧大脑半球尤其前部额极比其他区域的损害更易发生PSD，且抑郁状态发生较重。Kim等[3]研究发现，左侧大脑半球尤其左额叶和左侧基底核受损后更易发生PSD。原因是中枢性神经递质系统如去甲肾上腺素系统（noradrenaline，NE）和5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）系统主要由脑干神经元分泌，其神经纤维投射到纹状体、下丘脑、基底核区，最后终止于大脑皮质。故大脑前部损害更易引起PSD的发生。Terroni等[4]通过MRI检查对脑卒中病灶的皮质神经环路与PSD发作发病率相关研究结果发现，PSD的发生与左侧皮质-纹状体-丘脑-皮质环路及内侧前额叶皮质功能障碍有关。但自20世纪90年代起，研究者发现PSD的发生与损坏部位并无明显相关性。Singh等[5]对81例PSD患者进行纵向研究，结果显示卒中部位与PSD的发生无相关性。其原因是研究方法的不一致，导致研究结果的差异。因此，脑内病变的部位与PSD是否有关系仍是最有争议的问题。

1.2 神经递质学

研究证实，PSD的发生与大脑损伤后神经生物化学有关。NE和5-HT是与人类精神活动尤其是情感活动密切相关的重要神经递质。卒中病变直接或间接损坏了NE和5-HT递质的合成、代谢及传导通路，使NE和5-HT递质减少及信息传递障碍，从而导致抑郁发生。Ghika等[6]对PSD患者进行脑代谢研究，发现其脑内NE和5-HT神经递质下降。结合临床上应用抗抑郁药物如选择性5-HT再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）有效治疗PSD相关研究，进一步证实PSD的发生与单胺类神经递质减少有关[7]。研究还发现，PSD的发生与谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸类的神经递质有关。由于脑组织缺血缺氧使ATP减少及膜通透性改变导致K+外流、神经元持续去极化，加之持续放电、Ca2+内流和能量耗竭导致兴奋性氨基酸如谷氨酸增加，同时再摄取受阻，兴奋性氨基酸在细胞外堆积，又反馈性引起K+外流，产生恶性循环。致使大量兴奋性氨基酸的爆发性释放使其受体过度激活，导致突触后神经元过度兴奋、溃变、坏死[8]。

1.3 神经内分泌学

有研究者应用地塞米松抑制实验和促甲状腺释放激素兴奋实验发现PSD患者存在神经内分泌功能异常。即下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴等活动异常[9]，导致血浆皮质醇升高。血浆皮质醇升高可诱导肝脏产生色氨酸吡咯化酶和氨酸氨基转移酶，两者分别降解血液中色氨酸（5-HT前体）和酪氨酸（NE前体），导致5-HT和NE合成减少，促进或加重PSD的发生和发展[9-11]。提示神经内分泌功能异常可能是PSD的触发因素。

2 反应源机理学说

有学者认为，脑卒中“突如其来”的发生和其严重程度，使患者的工作和日常生活能力改变甚至丧失，导致患者心理应激障碍、心理平衡失调，由此对抑郁症的产生有一定的作用。Bruggimann等[12]关于PSD的研究显示，创伤后应激障碍与卒中后心理状态变化有联系。创伤和（或）长期的压力会导致神经解剖学功能结构及中枢神经系统神经网状结构改变[13-14]。创伤后应激障碍的发生与多种神经递质系统如5-HT、NE变化有关。

3 致炎因子作用

近几年来，Spalletta等[15]提出PSD发病机理的一个新假说--致炎细胞因子。该学说认为脑卒中促使某些炎性介质如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6等释放，这些介质对单胺神经递质系统长期刺激并产生一定毒性作用[16]。从而导致其功能下降，致使抑郁症发生。Joyce等[17]关于抑郁症患者血液中存在高浓度的急性血浆蛋白研究发现，机体的炎症状态可能导致机体内环境及代谢紊乱，导致脑神经递质分泌平衡障碍、神经损坏，促进或加重抑郁症状的发生、发展。Maes等[18]发现，卒中损害部位尤其是在边缘区如额皮质腹外侧、双侧皮质和基底核等因卒中产生的许多炎性细胞因子如IL-1、TNF-α可能导致炎症性过程扩大效应，并广泛激活吲哚胺2,3双加氧化酶的作用，促使其区域内单胺递质系统功能障碍，导致PSD的发生。Kim等[19]关于PSD与细胞因子基因多态性的相关性研究发现，IL-4+33C/C、IL-10-1082A这2个基因型与PSD的分型有关。

4 遗传变异学说

虽然PSD的基因假说至今尚未证实，但有证据显示个人和家族有抑郁症的病史可能是脑卒中后重症抑郁的危险因素之一[20,21]。目前已提出缺血性卒中的相关基因有凝血/纤溶基因、血小板相关基因、一氧化氮合成酶基因、肿瘤坏死因子基因、心钠素基因等基因变异及部分基因-基因的相互作用。其中5-HT转运蛋白相关基因、载脂蛋白E基因等与抑郁的发生显著相关。Ramasubbu等[22]对26例卒中后重症抑郁（实验组）和25例子非PSD患者（对照组）进行研究，观察5-HT转运基因启动子区（5-HTTLPR）的变异与PSD的关系。结果显示，2组的5-HTTLPR基因型（SS，SL，LL）频率存在显著性差异,提示5-HTTLPR的变异与PSD有密切关系。Kohen等[23]关于PSD与5-羟色胺转运体基因多态性相关性研究发现，5-HTTLPR的变异与重度PSD相关。

目前，PSD的确切发病机制尚未明确，PSD尚无统一的特异性的诊断标准；另外由于卒中患者的痴呆、失语等原因，临床医生不能获得完全准确的信息而做出正确判断，所以存在较高的漏诊率和误诊率。因此，寻找与PSD相关的特异性指标，对在发生PSD的患者及时做出预测和诊断，并针对PSD不同的因素和环节进行早期的干预，有重要意义。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741；R749.1

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.018

解放军161医院神经内科武汉430000

2014-04-26

成勇chengyong94@163. com