SSRI类药物与神经发生的相关研究进展

曾思琳，杨焱，黄敏，郭毅

SSRI类药物与神经发生的相关研究进展

曾思琳，杨焱，黄敏，郭毅

哺乳动物的中枢神经系统存在神经发生现象。神经发生被认为与抑郁的缓解和受损脑功能的改善相关。神经发生有众多影响因素，其中应用广泛的抗抑郁药SSRI类药物对神经发生有促进作用。它能够刺激新生神经细胞增殖，诱导新生神经细胞向神经元分化，并且对细胞的成熟、树突生长及突触形成均有影响。相关研究认为SSRI类药物通过介导5-羟色胺、脑源性神经营养因子及各种分子途径对神经发生造成影响。本文就神经发生的定义、SSRI类药物对神经发生各个时相的影响及可能机制的相关研究进展做一综述。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；神经发生；5-羟色胺；脑源性神经营养因子

成年期神经发生现象存在于哺乳动物的中枢神经系统，这已得到公认。在人的脑中，主要有2个区域恒定存在有神经发生，即侧脑室下区（subventricular zone，SVZ）和海马齿状回颗粒下层（subgranular zone，SGZ）。神经发生的调节因素繁多，包括年龄、激素、药物、生长因子、神经递质、病理刺激、环境及社会各种因素等，而其中抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）类药物是研究的热点。SSRI类药物通过抑制突触前膜对5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）的再摄取，迅速提高突触间隙的5-HT浓度，从而发挥各种效应，是目前临床上应用广泛的抗抑郁药，它包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰和氟伏沙明等。早有研究表明，抗抑郁药能促进海马齿状回的神经发生[1-3]。尽管SSRI类药物能够迅速提高灵长类及啮齿类的血清素水平，但在临床上观察发现其发挥抗抑郁的作用却至少需要2～4周的疗程[4]，这种延迟效应被认为与SSRI对脑的神经发生及重塑性作用有关。此观点得到了相关研究的支持，抑郁症与海马神经发生减少有关，SSRI对神经发生的促进作用参与了其抗抑郁的疗效[2]。近年来研究发现，SSRI药物不仅具有抗抑郁作用，并且可以通过促进神经发生，改善受损的认知及运动功能[5,6]，为利用神经发生及脑的可塑性改善脑疾病导致的功能减退提供了一个新的治疗方向。尽管SSRI对神经发生的影响已得到大量研究证实，然而其对神经发生各个时相的作用却得到不尽相同的研究结果，发生的机制目前仍是研究讨论的热点。

1 神经发生的定义

神经发生是产生新的神经元的过程。在二十世纪末，Eriksson等[7]利用5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2’-deoxyuridine，Brdu）标记技术展示了成年人海马齿状回中的神经发生，打破了“神经发生仅存在于胚胎发育早期”的教条。溴脱氧尿苷是一种合成核苷，是胸腺嘧啶的类似物，可取代胸腺嘧啶整合入处于S期的细胞所合成的DNA链中，通过免疫组化染色技术来测定新生的细胞，它被广泛应用于探讨神经发生的研究当中。在大多数哺乳动物中，成年期神经发生主要发生在以下2个区域：SVZ和SGZ。除此之外，脑的其他区域也存在少量的神经发生现象，当受到刺激或损害时可以增强[8]。

神经发生包括以下几个内容：细胞增殖、迁移、分化及存活并功能性整合入神经环路。在正常的神经发生过程中，增殖的前体细胞由激活的放射状类胶质细胞演变而来，此时的细胞特异性表达巢蛋白Nestin及胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）。前体细胞向成细胞神经（neuroblast）及未成熟神经细胞（immature neuron）发展并迁移，同时表达双肾上腺皮质激素（doublecortin，DCX）及多唾液酸神经细胞黏附分子（polysialic acid-neural cell adhesion molecule，PSA-NCAM）。大约第4～10天，新生的神经元开始进行靶向轴突、树突定位生长，此时的细胞已初步表现出神经元的特性，可表达神经元核特异性核蛋白（NeuN）的特异标志。新生神经元的轴突、树突生长及突触连接需要2～4周时间，而完全的成熟及整合则需要数月[9]。

2 SSRI对神经发生各个时相的影响

2.1 对神经细胞增殖的作用

大量研究发现，SSRI类药物可提高海马区新生细胞的增殖。Santarelli等[2]分别给予健康小鼠为期5、11、28 d的氟西汀口服，并在最后1天给予Brdu注射以测定新生细胞的增殖，发现11及28 d的氟西汀组齿状回的Brdu+细胞比空白对照组增多约60%，而5 d的给药时间组则没有明显变化，说明氟西汀对神经发生的效应需要一个长期（约10～14 d）的给药时间，这和临床疗效的延迟时间相同。除了海马区外，近期研究发现氟西汀还能够促进成年大脑皮质的神经发生。利用ki67、谷氨酸脱羧酶GAD67以及转基因特异性表达Fucci绿色荧光蛋白的共同免疫组化染色技术，Ohira等[10]证实了氟西汀能够促进位于成年小鼠大脑新皮质层的一种抑制性神经元祖细胞（L1-INP cells）的增殖，氟西汀组L1-INP细胞占所有增殖细胞中的10%，而对照组仅占2%，其增殖的数量与氟西汀的用量呈正相关；实验进一步证实了该祖细胞可分化为 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元，并且这些中间神经元可以抑制脑梗死导致的细胞凋亡，这也许是氟西汀通过促进神经发生发挥脑保护作用的一种途径。不仅是在体实验，离体实验也证实了SSRI类药物对新生细胞增殖的促进作用。Chen等[11]发现20 μM的氟西汀能够影响从成年大鼠海马中提取的神经干细胞的增殖；另一种SSRI类药物帕罗西汀也有同样的效应[12]。有文献报道，氟西汀主要的作用靶点为神经前体细胞，它能增加前体细胞的对称性分裂速率，从而提高细胞增殖[13]。但非所有的SSRI类药物都可以提高神经发生，如舍曲林则被认为对神经干细胞的增殖无促进作用，过高的舍曲林剂量甚至会抑制新生细胞增殖[14]。以上研究都表明，促进神经细胞增殖是SSRI的一个重要特性。然而，这些新生细胞能否与原有的网路形成具有功能的连接并且具有哪些功能，神经元替代是否能代偿脑损伤所致的功能缺失，都是SSRI类药物能否能够通过促进神经发生发挥治疗作用的关键问题。

2.2 对神经细胞分化的作用

在正常的生理过程中，神经干细胞可以分化为神经元（neurons）、星形胶质细胞（astrocytes）和少突胶质细胞（oligodendrocytes）[15]。在动物大体实验中，尽管有文献报道氟西汀组海马的BrdU+NeuN+细胞数量比对照组有显著增高[16,17]，但这仅可能是氟西汀引起新生细胞增殖所导致的一个贯序结果而已。有研究通过观察氟西汀组及对照组的NeuN+细胞（神经元）及GFAP+细胞（神经胶质细胞）的比例，发现两者无明显差异[1,2]，从而认为氟西汀对新生神经细胞的分化没有影响。然而在离体实验中，氟西汀及舍曲林被认为有诱导神经干细胞向神经元分化的作用。Rahmani等[18]向人间充质干细胞培养基里加入氟西汀10 μM，培养10 d后间充质干细胞表现出明显的神经元形态及Nestin、MAP-2基因表达。Chen等[11]在离体实验中用MAP-2（神经元标记）、DAPI（细胞核染色）和5-HT三重标记从神经干细胞分化而来的成熟5-HT能神经细胞，发现氟西汀组的MAP-2细胞（38.6± 5.9）%及5-HT细胞比例（33.5±6.2）%比对照组[MAP-2：（28.9±5.1）%，5-HT：（18.2± 3.9）%]要明显增高，并且氟西汀组的5-HT浓度比对照组更高。在另外一个离体实验中，Zusso等[19]提取了出生后7 d的SD大鼠幼崽的小脑神经前体细胞，经过氟西汀培养3 d及5 d，发现两者的神经元比例比起对照组均有显著提升，而神经胶质细胞及少突细胞的比例与对照组相比则无明显差别。Peng等[14]提取胎鼠皮质及海马区的神经干细胞，用5 μm舍曲林培养7 d发现，舍曲林组的Tuj+细胞（即分化的神经元）高达63.4%，而对照组的仅为54.1%，并且少突细胞及神经胶质细胞的蛋白标记水平有所下降；Anacker等[20]则发现舍曲林可以促进人的海马神经干细胞向DCX-成神经细胞分化。但也有相反的文献报道，利用基质细胞来源的诱导活性（stromal cell derived inducing activity，SDIA）方法培养离体胚胎干细胞，在这种模拟的正常神经细胞发育过程中，氟西汀增能诱导其向神经胶质细胞的方向分化[21]。以上结果都说明，SSRI能够影响新生神经细胞的分化，并且这种分化更倾向于神经元方向，这对于临床上治疗各种神经退行性疾病及改善各种脑损伤导致的功能缺失都有巨大的潜力。这种在体与离体实验结果差异，则可能与NSCs所处的环境相关，已存在的成熟神经细胞群体以及神经发生的壁龛中各种因子是否对神经干细胞的分化有影响，这些都有待进一步研究。

2.3 对细胞成熟及树突生长、突触形成的影响

新生的神经细胞需要经历成熟、树突生长及突触形成才能融入进原有的神经网路发挥作用。有研究认为，氟西汀可以促进新生细胞的这个过程。Wang等[17]等通过观察给药第3周和第4周的未成熟及成熟细胞比例变化，与对照组相比，氟西汀组的DCX-细胞比例得到提高，意味着在同样的时间里氟西汀组有更多的未成熟细胞转变为成熟细胞，从而说明氟西汀能促进新生细胞的成熟。然而也有相悖的结果，Kobayashi等[22]给予4～5周剂量为22 mg/(kg·d)的氟西汀，发现海马颗粒细胞的钙网膜蛋白显著升高，而钙结合蛋白及具有成熟颗粒细胞特异性的桥粒斑蛋白、色氨酸-2，3加双氧酶和白介素1受体则下降，但预先做了标记处理的Brdu、NeuN和DAPI阳性细胞数量没有明显变化，表明未成熟细胞标记的上升是原有的成熟细胞表现出了未成熟细胞的生物标记特点所致；除此之外，这些原本成熟的细胞还展现出未成熟细胞的功能特点，Kobayashi将氟西汀这种逆转成熟细胞的表型作用形象地描述为“逆成熟”（dematuration）。这种逆成熟的作用虽有可能对现有的海马功能造成紊乱，但它也有可能改善因老化而造成的突触可塑性下降的状态，对过早的颗粒细胞畸形成熟也有治疗作用。在形态学上，长期的氟西汀给药能够促进树突生长[17,23]，通过观察海马齿状回及大脑皮质的细胞树突棘密度可发现，第二、三、四级的树突分叉和树突的长度比盐水对照组均显著增加。在离体实验里也可以观察到氟西汀组的神经轴突数目、长度及初级树突的数量都有提高[24]。Karpova等[25]利用电生理技术研究发现，氟西汀可增加兴奋性突触后电位（fEPSP），以此证实氟西汀对突触塑性的影响。以上研究都表明SSRI可以对细胞成熟及树突生长、突触形成造成影响。

3 可能的相关机制

3.1 5-HT介导的作用

SSRI类药物能够迅速提升细胞外的5-HT水平，这是SSRI发挥其治疗作用的基本药理特性。作为中枢神经系统内一种重要的单胺类神经递质，5-HT在脑内参与多种生理功能及病理状态的调节，如睡眠、摄食、体温、精神情感性疾病等。一直以来，都认为5-HT是神经发生一个重要影响因素。Brezun和Daszuta[26]向成年大鼠的中缝核内注射5-HT能神经毒素（5,7-dihydroxytryptamine，5,7-DHT），导致5-HT神经元轴突和中缝核神经元大量的损坏，5～7 d后，海马DG区的BrdU标记阳性的神经元大量减少，推断5-HT的消耗会减少DG区的神经发生。当注射另一种神经毒素PCPA时也能导致海马神经发生的减少，这种神经毒素能抑制5-HT的合成而不会损毁5-HT能神经元和轴突，证明了减少海马神经元发生的主要原因是5-HT水平降低，而不是由于5-HT能神经元和轴突的损坏所引发的其它的原因导致的[27]。Ferrés-Coy[28]利用RNAi沉默原理将5-HT转运体（serotonin transporter，SERT）部分表达抑制，以此提高前脑细胞外5-HT水平，发现海马神经发生及相关基因如脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及Arc表达增强，说明5-HT对神经发生的直接作用。此外，5-HT受体也参与了对神经发生的调节作用，其中以5-HT1A受体与神经发生调节最为密切。离体实验证实这些受体在细胞增殖里的直接参与，将转染了5-HT1A受体的纤维细胞培养在含有5-HT1A激动剂（8-OH-DPAT）的介质里，可增加它们的分裂速度[29]。在体实验中，给成年大鼠中注射3种不同的5-HT1A受体拮抗剂后，海马DG区的新生神经元发生减少了约30%[30]。而注射5-HT1A受体激动剂有相反的效果：BrdU+标记的海马新生神经元增加了[2]；激 动 5-HT2A和 5-HT1B、5-HT2C受体同样能增加海马的神经发生[31]。以上表明，5-HT对神经发生有重要的促进作用，但近期也有研究报道5-HT的缺乏能够增加新生细胞的存活率。Diaz等[32]发现，在先天缺乏5-HT的转基因小鼠及对野生型小鼠注射对氯苯丙氨酸（PACA）造成5-HT缺乏的模型中，海马齿状回的Brdu+细胞存活率显著提高，提示5-HT参与了新生细胞整合进海马神经网络的淘汰调节机制，同时也提示5-HT对神经发生绝不仅仅只是促进作用。

3.2 对BDNF的作用

BDNF是影响神经发生的重要因素之一，有研究证实它对神经元的重塑性、存活及分化有重要作用，并能防止神经元受损伤死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，而且也是成熟的中枢及周围神经系统的神经元维持生存及正常生理功能所必需。大量研究证实氟西汀能够增加BDNF及其mRNA的表达[25,33]，然而其具体如何影响BDNF的分泌与表达，则尚不清楚。有观点认为SSRI可能通过激活相关的受体及细胞内信号通路发挥作用。Coldit等[34]用Brdu标记p75神经营养因子受体基因敲除小鼠的齿状回新生细胞，发现Brdu+细胞明显下降，而氟西汀虽然能够刺激细胞增殖，但这些受体基因敲除的小鼠的新生神经细胞仍低于正常基线水平，这说明p75营养因子受体在氟西汀引起的及正常海马神经发生中都是一个调节物。氟西汀能刺激磷酸化转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（pCREB）的表达，而BDNF应答性酪氨酸蛋白激酶（trkB）受体通过调节第二信使，引起转录因子如CREB的磷酸化作用，也能使pCREB表达上升。研究发现trkB受体拮抗剂K252a可以抑制氟西汀对pCREB的影响，而BDNF mRNA则无明显改变，这提示氟西汀对BDNF的作用靶点位于TrkB受体及下游通路[35]。SSRI还有可能通过5-HT系统的介导来影响BDNF的表达。Foubert等[36]给SD大鼠腹腔注射 5-HT6受体激动剂LY-586713，4 d组显著提高了海马CA1和CA3区的BDNF基因表达（<0.01），并且海马齿状回和门区的细胞存活率也比对照组要明显增高，这种效应与长期的SSRI治疗所引起的变化相似。此外，氟西汀也能对其他神经细胞如星形胶质细胞造成影响，促使其分泌多种神经营养因子[37]，这对神经发生都有着重要的作用。这些研究都表明氟西汀引起BDNF增加的机制可能涉及各种受体及数个信号传导通路的改变，还有待我们进一步探究。

3.3 抗凋亡作用

在正常生理情况下，虽然海马齿状回持续地产生新神经细胞，但大约有70%～90%在4周内就被清除[38]，这意味着大量新生神经元未成熟之前就已经凋亡，这可能跟新生细胞的细胞膜持续表达Fas/FasL及其受体（CD95）有关[39]，这种清除作用被认为有利于避免大量新生神经元整合进海马神经网路，以保持其功能稳定性。SSRI促进新生细胞的存活则有可能与其抗凋亡作用的有关。Chen等[11]将重组的siRNA转入神经干细胞，使其BCL-2抗凋亡基因无法得到表达。结果发现，BCL-2缺乏导致氟西汀对轴突树突生长的促进作用被抑制，而对照组中氟西汀对轴突树突的生长促进作用依然存在。此外，氟西汀还能影响丝氨酸/苏氨酸激酶AKt1的作用[18]，PI3K/AKt1是经典的细胞存活信号通路，而AKt在氧化、辐射及缺血环境中具有抗凋亡的作用。氟西汀通过上调AKt1的磷酸化作用，令凋亡前蛋白糖原合酶激酶3失活，从而促进新生神经细胞的存活；而在培养皿中加入PI3K抑制剂LY294002后可发现，氟西汀诱导的Akt磷酸化水平、干细胞的分化程度及活性均受到抑制，这提示Akt激活在保护细胞过早凋亡中的关键作用。需要思考的是，在病理情况下促进新生细胞存活可能有利于功能的恢复，但SSRI是否会干预正常的凋亡过程及其带来的影响，则需要更多的研究来证实。

3.4 其他

除了5-HT系统介导的作用及对BDNF的促进作用，SSRI还被发现对众多分子信号途径及其他相关受体有影响。有观点认为氟西汀还可能通过影响Notch信号传导路径来调节神经发生。Notch信号传导路径通过介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号，在胚胎发育中起重要作用。在哺乳动物Notch信号途径根据其受体不同可分为Notch1-4。Sui等[40]研究了氟西汀与Notch1信号元件NICD、Hes1、Hes5和Jag1 mRNA表达在不同时段的相互联系，发现在14 d的氟西汀处理后，NICD、Hes1和Jag1相比起对照组有所升高，在28 d后，NICD、Hes1、Hes5和Jag1显著升高，可知氟西汀可促进Notch1信号元件的mRNA表达，氟西汀对神经发生的促进作用有一部分可能与Notch1信号传导路径的功能上调有关。

氟西汀还能影响胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2[41]。ERK是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族的一员，它的信号传递途径是涉及调节细胞生长、发育及分裂的信号网络的核心，控制着细胞多种生理过程，如细胞生长、发育、分裂、死亡等。Huang等[42]发现，氟西汀对ERK及Akt的增强作用均能被PI3K抑制剂及MEK抑制剂压制，这不仅证实了氟西汀对PI3K/Akt和MEK/ERK通路的影响，并且两者存在有交互作用。而在另一离体实验中，Mercier等[37]发现氟西汀激活星形胶质细胞MAP激酶级联反应，其中以ERK及p38 MAP激酶级联的激活最为明显，研究进一步发现星形胶质细胞的营养因子相关基因表达也得到增强，从而促进其合成和分泌BDNF、神经胶质细胞源性生长因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF），这在调节神经生长和神经再生中起着重要的功能。

此外，氟西汀还可能通过激素介导对神经发生产生影响。有文献报道，舍曲林通过糖皮质激素受体依赖性机制影响海马祖细胞的分化和增殖，包括通过PKA信号路径调节的糖皮质激素受体磷酸化作用及糖皮质激素受体依赖性基因转录的增强[20]。

4 展望

综上所述，SSRI类药物对神经发生的各个时相均具有促进作用，并且促进神经发生的机制非常复杂，它不仅可以作用于5-HT介导的多种途径，还能增加神经营养因子的表达及影响各种分子信号传导路径，而这些不同的作用路径之间也存在着相互作用。SSRI类药物对神经发生的作用，为扩增内源性干细胞、引导新生细胞向损伤脑区迁移、诱导损伤脑区新生细胞向神经元方向分化并在神经组织内形成具有功能的神经元提供了一个新靶点，为神经变性、脑血管疾病和脑外伤导致的脑功能损害提供了新的治疗策略。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741；R749.05

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.019

暨南大学第二临床医学院深圳市人民医院神经内科广东深圳518020

深圳市科技研发资金项目（No.JCYJ201304020 92234）

2014-03-06

郭毅xuanyi_guo@163. com