精神分裂症患者认知功能损害及康复的研究进展

刘燕林，胡晓华，徐金枝

精神分裂症患者认知功能损害及康复的研究进展

刘燕林1，胡晓华1，徐金枝2

本综述从神经病理和神经生化角度对精神分裂症患者认知功能损害特点及可能机制进行分析，并概述其康复治疗。

精神分裂症；认知功能损害；康复

精神分裂症患者的认知功能障碍，特别是注意障碍和记忆障碍是早发性痴呆的重要组成部分[1]。1970年代初，Gallhofer等[2]指出，精神分裂症不仅包括阳性症状和阴性症状，还有认知功能障碍，而认知功能障碍长期未被重视。下面就精神分裂症患者认知功能障碍的相关研究综述如下。

1 精神分裂症患者认知功能障碍的表现

1.1 注意障碍

注意障碍主要反映在2个方面：视觉和听觉。注意障碍是造成信息加工困难的重要原因。表现为：注意分散及监控性注意障碍；注意专注和转移困难；选择性注意障碍；觉醒度降低。在有关注意的研究中最引人注目的是警觉（即在持续活动中保持对某种刺激有较高反应性的能力）或称“持续注意的研究”。目前认为其主要与额叶损伤有关。研究表明，不仅精神分裂症患者在连续操作测验中存在明显的注意保持困难，分裂型人格障碍患者也有类似缺陷[3]。此外，精神分裂症患者的一级亲属也存在不同程度的注意保持困难。

1.2 记忆障碍

精神分裂症患者的记忆障碍往往具有稳定性特征，提示海马功能存在缺陷[4]。精神分裂症患者的记忆障碍包括长时记忆障碍、短时记忆、瞬时记忆障碍和工作记忆障碍。其中，工作记忆障碍为其主要表现。研究表明，不仅精神分裂症患者存在工作记忆缺陷，分裂型人格障碍患者及精神分裂症患者的一级亲属也存在明显的工作记忆缺陷，提示言语工作记忆可能是该病的一种遗传标志。

1.3 执行功能

执行功能反映分析、概括和推理等能力，主要包括制定和解决问题困难，涉及到多种认知功能的联合。神经影像学研究提示其涉及前额叶、扣带回等多个脑区。也有研究认为，精神分裂症患者执行功能损害可能与血清同型半胱氨酸的代谢失衡有关。对精神分裂症患者执行功能的深入分析，多运用神经心理学测验如威斯康星卡片分类（WCST）测验和伦敦塔（London Tower Test）等工具进行。患者在这些测验中常表现出某些特异性损害，如在WCST测验中，患者常表现出完成分类数下降和持续错误数增加。难以制定、完善、形成和执行各类计划，解决问题和定势转换出现困难，纠错能力下降，对目标性任务的执行也存在困难。

1.4 言语流利

表现为患者自发产生词汇的能力降低。测试可分为语音性言语测试和语义性言语流利测试，后者被研究证实在精神分裂症中存在不存程度的缺陷，且与阴性症状及药物疗效相关，患者在这类测试中所能说出的词汇数目减少或在言语记忆测试中能正确回忆的词减少。但有关语音性流利测试的研究并无一致结果。

1.5 精神运动

暂态功角弱稳定模式辨识及其协调紧急控制策略//崔晓丹,张红丽,方勇杰,李碧君,李威,牛拴保//(1):91

精神分裂症患者的精神运动障碍主要指运动启动和运动计划困难，表现为运动反应时间延长，复杂运动能力降低，而运动速度多正常。通常采用数字符号、连线等测验进行测评。患者在这些测试中表现出完成任务所需时间延长，任务开始困难。电生理研究显示，患者皮质副运动区准备电位幅度降低，提示此区域活动减低可能与此有关。

1.6 社会认知缺陷

社会认知的概念十分复杂，目前并无一致的定义，它主要指在社会活动中对他人的思维、情感进行理解、预测，并能做出恰当反应的能力，尤其是在不同的甚至陌生的社会环境下对自身和他人做出适宜行为的能力。精神分裂症患者的社会认知缺陷主要表现在人际关系问题上，对人际问题的产生和评价能力较差。同时也往往存在社会常识缺乏，有人认为是由于精神分裂症患者长期与社会隔绝，缺乏知识来源所致，但也有人认为社会常识缺乏是一个独立的精神分裂症的易患症状。社会常识缺乏其实也是导致人际关系问题解决困难的原因。社会认知研究中有关情绪认知领域的观点则认为，精神分裂症患者常存在明显的面部表情知觉障碍，患者对面部表情的情形属性（高兴、悲伤、愤怒、惊恐等）的判别正确率明显低于正常人[4]。尤其是对于负性情绪的甄别能力更差，并且存在性别差异，男性患者比女性患者的情绪认知缺陷更严重，这可能是临床上女性患者的社会功能比男性患者要好的原因之一[5]。社会认知已成为预测精神分裂症功能恢复结果和精神分裂症的内表型标志之一。

1.7 空间认知活动

常涉及空间定位、视觉再认、轨迹追踪及表象转换等认知加工过程，且涉及感觉系统（躯体感觉和视觉）和皮质-皮质下运动区。空间认知活动以表象为核心，对视觉空间信息进行处理和加工。国内外的相关研究表明，精神分裂症患者空间认知功能受损可能为一种更严重的高级认知功能障碍[6]。

2 认知功能障碍的生物学基础

2.1 神经病理学基础

近年来，Johnstone等[7]通过CT扫描，发现精神分裂症患者的脑室扩大，分析认为精神分裂症患者可能存在脑结构的原发性异常。James等[8]认为，大脑颞叶和额叶的不同区域及附近的皮质下结构的改变可能与精神分裂症患者的认知功能损害有一定关系。Snitz等[9]认为大脑的这种改变在患者第一次发病前就已存在，而且主要是发生在前额叶的改变。近二十年来，还有人使用功能性磁共振成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正电子发射断层成像术（positron emission tomography，PET）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及单光子发射计算机断层成像术（singlephoton emission computed tomography，SPECT）等研究患者功能异常和脑影像学之间的关系，有结果发现精神分裂症患者的特征变化是前额叶皮质活动异常低下，且阴性症状严重程度与其相关。Molina等[10]的研究认为额叶功能缺陷可能与精神分裂症的发生有关，支持了精神分裂症神经发育存在缺陷的理论。Achim等[11]通过对近20项原始研究进行的定量综述发现，认知功能障碍与多个脑区的异常活动有关，如左前额叶、双侧中颞叶、左侧小脑及丘脑。因此皮质-丘脑-小脑-皮质环路的不正常活动被认为是精神分裂症认知功能障碍的神经病理学基础，但具体机制尚需进一步探索。目前，人们对认知功能损害和脑区的具体定位关系还不清楚，二者之间的关系尚未阐明，还需更多的研究手段进行深入探讨。

2.2 神经递质基础

随着神经生化的发展，神经递质的传递异常假说在精神分裂症的病理机制中受到重视，而这些递质的参与可能是精神分裂症的生物学基础。

2.2.2 乙酰胆碱受体（acetylcholine，Ach）有研究证实，皮质胆碱乙酰转移酶活性与精神分裂症患者认知功能损害的程度存在负相关关系。胆碱能受体激动剂及胆碱酯酶抑制剂用于精神分裂症患者可以提高其认知[12]。

去甲肾上腺素和谷氨酸分别在执行功能和学习记忆功能中具有重要作用。有研究认为谷氨酸中兴奋性氨基酸转运体2能影响前额叶的认知功能，兴奋性氨基酸转运体2 G等位基因是与工作记忆和执行功能受损有关[18]。

另外，有学者认为在大脑发育过程中5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）数量的减少能引起突触总数的减少，从而导致精神分裂症患者认知功能受到损害。其研究结果表明，在神经发育的重要阶段，5-HT的缺失会导致长期的脑影像学和行为的异常表现。总之精神分裂症患者认知功能损害与神经递质DA、Ach、去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、谷氨酸盐和5-HT等有重大联系。

3 认知功能障碍的康复

精神分裂症患者发病早期的认知功能障碍虽然相对稳定，治疗起来却很困难。药物治疗和心理学干预措施能提高操作功能，但难以达到正常水平，不可能完全修复基础神经系统的损害。

3.1 药物治疗

目前许多研究认为精神分裂症患者的认知功能缺陷可通过非典型精神病药物治疗而获得改善。非典型抗精神病药物是5-HT受体拮抗剂，尤其对5-HT2a受体具有高选择性。对DA受体，胆碱能受体的亲和力均低于传统抗精神病药。有研究认为，非典型抗精神病药物可改善精神分裂症患者认知功能。但这些研究的在药物剂量方面，设计不够严格，结论有待进一步验证。Hagan等[13]认为抗精神病药物改善认知功能的疗效可能被夸大，可能这些改善与患者精神症状的缓解和药物的副作用小（主要是抗胆碱能作用小和锥体外系反应小）有关，而且一些临床前期研究并未发现这类药物能改善认知功能。虽然关于抗精神病药物改善认知功能问题上存在争议，但更多报道支持非典型抗精神病药物对精神分裂症患者的认知功具有改善作用，改善的程度不尽相同。

还有一些辅助药物如尼古丁能治疗注意困难；安帕金（Ampakines）、多奈哌齐（Donepezil）和坦度螺酮（Tandospirone）能治疗记忆问题；N-甲基-D-天门冬氨酸受体激动剂辅助治疗认知症状[14]；还有研究表明催产素能改善社会知觉而达到改善认知功能的作用[15]。

3.2 认知康复治疗

认知康复通过改变环境或改善解释和再处理信息方面的障碍来提高患者日常的功能性能力，是一个干预系统。

认知康复也称为神经心理康复。因为在临床神经心理学快速发展的基础上，认知康复越来越多地运用神经心理学的理论与方法。对认知障碍患者进行评估和康复训练。具体如支持性心理治疗、行为治疗、认知矫正治疗、家庭治疗、集体心理治疗等。Twamley等[15]对精神分裂症认知康复效果进行了最全面的文献复习（综述了17项随机对照试验），认为认知康复确实是能起到一定作用，但即使是研究设计最好的试验，其改善也不超过25%。在持续性效果方面，Wykes等[16]对患者进行了半年随访，发现康复组患者所获得的威斯康星卡片分类测验进步消失了，且康复组和对照组在计划综合比分和认知灵活性方面无显著性差异，而在记忆和数字广度2个方面有正面作用。有研究表明，改善精神分裂症患者认知功能的最佳方法可能需要联合认知矫正和认知增强药物[17]。还有研究表明烟碱受体激动剂与认知训练结合可以加速训练效果[18]。也有研究证明在各种脑功能紊乱的动物模型中，环境富集（environmental enrichment）和锻炼（exercise）对康复有有益的影响，包括认知增强、延迟疾病发病、增强细胞可塑性和相关的分子过程[19]。总的来说，认知康复干预措施能起到某种程度的疗效，但还不令人满意，还需要做更多工作来使干预措施帮助患者恢复健康。

3.3 其他治疗

Mogg等[20]应用重复经颅磁刺激（rTMS）对精神分裂症进行双盲对照研究发现，治疗组stroop测验中执行功能显著进步。有研究将以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者随机分为研究组和对照组发现，研究组在高频rTMS刺激后，P300波幅指标显著提高，提示大脑兴奋性增高，且记忆力和注意力改善[21]。

4 研究展望

目前如何改善精神分裂症，仍存在许多有待深入研究并解决的问题，如对精神分裂症患者认知功能损害与脑区的定位关系尚不明了。而且大量证据表明精神分裂症患者存在神经发育异常并可能同时存在神经退行性变的过程[22]。神经心理学、精神药理学、影像学等研究尽管还存在着各种局限性，但为我们全面了解精神分裂症患者的大脑功能损害提供了有价值的信息。下一步的研究如能结合神经生物学和认识心理学的知识，有可能进一步探明精神分裂症的病理过程和发病机制，为临床康复治疗提供更有针对性的理论基础和参考依据。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741;R749

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.020

1.华中科技大学同济医学院附属精神卫生中心武汉市心理医院武汉430013 2.华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉430030

武汉市卫生局项目（No.WG12D02）

2014-06-10

胡晓华jhxh65@163.com