药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市食品药品监督管理局（100053）丛骆骆 等

（接5月上）

3. 所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名。

4. 变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准。

5. 对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核。

6. 所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。

（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定。

（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行。

（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。

1. 查看产品放行操作规程，是否满足本条款的相关要求。

2. 查看药品质量评价的内容和结论，是否满足本条款的相关要求。

3. 查看是否由质量受权人签名批准放行记录。

4. 查看疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂（如涉及）等生物制品放行前取得的批签发合格证明。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第33条和第53条的相关要求。

1. 当原辅料的检验周期较长时，允许检验完成前投入使用，但只有全部检验结果符合标准时，成品才能放行。

2. 中间产品的检验应当在适当的生产阶段完成，当检验周期较长时，可先进行后续工艺生产，待检验合格后方可放行成品。

第三节 持续稳定性考察

第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

查看产品持续稳定性考察管理规程，是否反映本条款的要求。

第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

1. 查看企业是否按照本条款的要求建立了持续稳定性考察的管理规定，持续稳定性考察是否包括成品、待包装产品（必要时）和相应的中间产品（必要时）。此外，查看成品稳定性考察中是否适当考虑了中间产品和待包装产品储存（如涉及）期间对质量产生的影响。

2. 查看产品稳定性考察的实际执行情况，是否满足本条款的要求。

第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。

1.抽查具体品种的药品持续稳定性考察方案和报告。

2.查看稳定性试验设备的管理规程、确认报告、维护记录、设备上温湿度测量装置的校准情况。

3.查看稳定性试验设备(如恒温恒湿箱)的监控情况，包括温湿度和光照度（如涉及）是否维持在规定的范围内（监控数据）、是否有超限报警功能、出现过的异常情况以及相关的记录和调查处理。

4.稳定性试验设备(如恒温恒湿箱)应放置在适宜的地点，不受其他设备影响（如不能与高温室同室），或不影响其他设备或操作（如不能与有温湿度要求的留样同室）。

第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容。

（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数。

（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法。

（三）检验方法依据。

（四）合格标准。

（五）容器密封系统的描述。

（六）试验间隔时间（测试时间点）。

（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）。

（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

查看具体品种的持续稳定性考察方案，确认是否符合本条款的各项要求。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第42条的相关要求。

原料药的持续稳定性考察。

—— 稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。

—— 正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。

—— 有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。

第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。

1. 查看持续稳定性考察管理规定中是否涵盖了本条款的要求。

2. 查看生产台账、持续稳定性考察台账和具体品种的相关检验情况，确认实际的稳定性考察品种、批次和检验间隔是否符合企业规定。

3. 抽查具体品种的持续稳定性试验数据，考察数据的完整性、可追溯性和充分性，并查看数据趋势分析、结论。

第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。

1. 查看持续稳定性考察规程中是否针对本条款要求进行了相应规定。

2. 查看持续稳定性考察规程相关要求的执行情况。

2.1 结合制备工艺、处方组成、规格和包装材料等方面的变更或偏差（如有），查看相应的稳定性试验情况、数据分析、结论和必要的相关建议措施，并且是否符合变更或偏差的相关管理要求。

2.2 结合重新加工（仅涉及原料药）、返工或回收的具体批次，查看相应的稳定性试验情况、数据分析、结论和必要的相关建议措施。

第二百三十七条 关键人员，尤其是质量授权人，应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

1. 考查持续稳定性考察管理规定中关于确保企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人及时了解到持续稳定性考察结果的相关程序和执行情况。

2. 查看持续稳定性考察试验的委托方与受托方之间是否签订了协议（如涉及），协议中是否明确了双方职责和具体要求。

2.1 查看是否保存了持续稳定性考察的结果。

第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。

1. 查看企业关于对持续稳定性考察中发现的不符合质量标准的结果或重要异常趋势的处理程序，是否包括调查、必要的召回或其他相关措施以及向当地药品监督管理部门报告的要求。

2. 查看企业是否有过不符合质量标准的结果或发现过重要的异常趋势，并考查相应的处理情况，是否符合企业相关规定。

第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告。

1. 查看持续稳定性考察管理规程中是否涵盖了本条款的要求。

2. 查看持续稳定性考察数据资料、总结报告及定期审核情况。

第四节 变更控制

第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

1. 查看企业是否建立变更控制的管理文件和操作文件。

2. 通过询问，考查企业质量部门变更控制工作管理人员对相应规定的理解，例如：如何启动变更控制程序，变更控制的基本过程，质量部门在变更控制中的作用等。

3. 从现场检查过程中了解，企业的厂房、设施、设备、物料、工艺、操作规程、质量标准、检验方法是否有变更，发生的变更是否按规定进行。可参考以下方面检查。

3.1 工艺参数、质量标准、原料、辅料、内包材供应商的变更是否符合《药品注册管理办法》（局令第28号）、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（国食药监注〔2008〕242号文件附件）、《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》（国食药监注〔2011〕472号文件附件）、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》（国食药监注〔2005〕493号文件附件）等的要求。

3.2 厂房与设施、关键设备、关键岗位人员的变更是否按照《药品生产监督管理办法》（国家食品药品监督管理局令第14号）规定。

第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

1. 检查变更方面的管理和操作文件的制定是否符合企业文件管理规程的要求，如：文件编码、版号、实施时间、起草、审核和批准的人员和时间，如有疑点可进一步检查。

（未完待续）