保健食品试制过程批生产记录的规范化研究（片剂）

北京市保健品化妆品技术审评中心（100053）刘彬 张凌霄 王健 于春媛 刘东红

（接4月下）

1.2 生产工艺简单罗列，缺少参数（时间、温度、粒度、水份、粘合剂用量等等） 在我们核查过的大部分批生产记录中，都出现了这样的情况。批生产记录与申报资料中提供的工艺说明完全一致，工艺说明中提到部分参数的，批生产记录中就只有这一部分参数。如某片剂生产工艺说明中提到混合20min，那么批生产记录中也记录为混合20min，至于从什么时候开始到什么时候结束，则无法获得；某片剂生产工艺说明中列出在60～65℃干燥，那么批生产记录也记录为60～65℃，而未列出当时设定的实际温度。在工艺说明中，对于时间、温度、粒度、中间体水分测定、粘合剂如何配置、压片机如何调制等参数很少具体列出，因此，导致批生产记录中很多重要参数的缺失，从而不能真实反映产品的生产情况，严重影响产品的溯源。

1.3 物料平衡概念不清 《保健食品良好生产规范》中没有物料平衡的概念。在《药品生产质量管理规范》中规定：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。物料平衡是一个非常重要的指标，它的缺失会使得对产品出现的质量问题难以进行追溯。在保健食品批生产记录中，我们发现，部分记录与收率混淆、部分记录不能有效记录损耗量，还有小部分记录没有物料平衡的记录。

1.4 缺少中间品的检测步骤 中间品的检测结果可能影响着成品的最终结果。对于片剂而言，颗粒的质量直接影响着压片的质量和最终产品的质量。对于颗粒而言，水分的控制尤为重要。但很多保健食品的批生产记录，并没有中间品颗粒水分的检测过程，对水分的不控制，意味着终产品的质量存在隐患。

1.5 物料标识不清 每一种物料都应当有标识，注明该物料的名称、物料编号及重量。但在参与试制现场样品生产的过程中，我们发现，保健食品的物料标识存在一定的问题，主要体现在标识未注明该物料内容、标识不能与物料一一对应，标识与物料分离等情况。物料标识不清容易产生混料、混批或混产品的情况，严重影响产品质量和产品溯源。

1.6 生产记录后补的现象居多 在试制现场核查过程中，我们通过查看批生产记录，发现样品试制的批生产记录整齐、无涂改，而且每一道工序的书写字迹完全一致，有后补的迹象存在。后补的生产记录不能如实反映生产的真实情况，可能掩盖了生产过程出现的问题。

1.7 三批次每一工序的操作时间几乎一致保健食品注册中，样品试制需要连续生产三批样品，用于注册检验和复核检验。在我们核查的过程中发现，部分批生产记录中，三批次每一工序的开始时间与结束时间相差无几，如第一批样品的物料称量从8点10分到8点30分，那么第二批和第三批样品的称量时间也几乎是第二天和第三天的同一时间，完全不存在突发情况的发生。在我们参与的样品生产过程中，就出现过由于样品物料问题，导致称量延误的情况。由此，我们想到的是这三批批生产记录有编造的可能性，这样的批生产记录不能真实反映生产情况，也易掩盖生产过程出现的问题。

1.8 领料记录中，按照配方量领取，忽略了物料的损耗可能 每一个保健食品试制样品的生产都必须按照配方比例进行生产。领取足够的物料并按照配方比例称量，才能满足生产的要求。在试制现场核查过程中，笔者发现，部分样品的生产只按照配方量进行领取，忽略了生产过程中的物料损耗，如某产品的生产需要投1.00kg某原料细粉，领料记录显示，只从库房领取了1.00kg，过80目筛后，没有任何损耗，仍然为1.00kg。这种做法也暗藏着批生产记录造假的可能性。

上述在批生产记录以及生产中存在的问题，将可能严重影响产品的质量，并影响产品的可追溯性，同时对于受理后的试制现场核查而言，也将大大增加现场核查的难度。而批生产记录一旦为编造，则完全无法发挥其在生产过程的重要意义。保健食品的试制过程决定了批准后的该产品在大生产过程中是否质量可控、工艺是否稳定，而批生产记录则是能在最大程度上保证批准的工艺具有意义的重要实际指标。

2 药品片剂批生产记录情况及对比

《药品生产质量管理规范》规定：每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况，并对批生产记录的内容进行了规定。本研究对7个药品片剂批生产记录，尤其是中药材为原料的片剂批生产记录进行了分析，总结了药品片剂批生产记录情况。

2.1 生产前检查、各工序操作记录以及清场记录构成了药品生产每一工序的三要素药品批生产记录生产前检查包含了很多的内容，主要体现在是否具备在有效期内的清场合格证；是否有该批的批生产指令及生产记录；是否有与生产无关的原辅料、记录等；设备是否清洁并在有效期内；温度和湿度是否符合要求；计量器具是否校准并归零；原辅料是否领取等。而对于保健食品批生产记录而言，部分记录往往缺少生产前检查步骤；而部分记录则仅有清洁内容，与清场记录混淆。

药品批生产记录中的各工序操作记录，都需要按照各工序的标准操作规程进行操作，用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动。在药品批生产记录的操作步骤中都有“按照xx标准操作规程进行操作”的类似要求，并且规定每个工序所用的设备和型号都需要列在相应的位置。有了标准操作规程的指导，操作人员只要按照规定进行操作，就可以将人为操作造成问题的可能性降到最低。对于保健食品而言，尽管《保健食品良好生产规范》也规定了生产单位需要制定生产操作规程，但是在批生产记录中，我们很少能够看到各工序记录中体现要按照各工序的《标准操作规程》进行操作，而且在各工序记录中，设备及型号大多也不列出。

药品的清场记录也包括了很多内容，主要体现在以下方面：确保无上批遗留和残余的原辅料和包装材料；收集与下批生产无关的所有生产记录、状态标识及相关文件；清出操作间的废弃物等；设备的清洁；地面、门窗、四壁、顶棚、风口清洁；工器具、容器等的清洁和消毒等。而保健食品的清场记录大多仅限于清洁，而没有涉及残余原辅料、包装材料和废弃物的清理。

2.2 药品各工序操作记录的具体情况和保健食品与之的对比 无论药品，还是保健食品，就片剂而言，它主要包括提取（部分有）、粉碎和过筛、称量和配料、制粒和整粒、总混和压片、包衣（部分有）、包装等工序。

2.2.1 提取 采用中药材为原料时，多有提取步骤。但在保健食品生产过程中，提取工序的使用较少，大多为直接购买植物提取物。大多具有提取能力的保健食品厂同时也具备药品生产资质，因此这一部分的批生产记录基本没有太大问题。但值得注意的是，在保健食品批生产记录中，我们可以看到这样的情况，配方比例中药材经过提取后获得的干膏，在称量工序中会进行再次称量，称量后的重量与其他的原辅料相加正好等于配方总量，而干膏的剩余部分则作为废料丢弃。严格意义而言，这与申报资料中提供的配方比例并不完全一致。

2.2.2 粉碎和过筛湿法 混合制粒压片所用的原辅料在混合制粒前一般均需经过粉碎处理。若原辅料的粉碎细度不够，将导致压片生产中出现裂片、粘冲、花斑和脆碎度超标以及溶出度不合格等现象[3]。该步骤是通过粉碎和过筛获得一定细度的原辅料。批生产记录应当记录每一种原辅料的过筛目数，以记录粉粒的大小，为后期的制粒提供可追溯的结果。药品生产的该步骤会记录粉碎和过筛的具体时间，即开始粉碎过筛时间和粉碎过筛结束时间，同时会进行粉碎收率和物料平衡的计算，而部分保健食品的批生产记录却缺少该部分的内容。

2.2.3 称量和配料 在药品批生产记录中，要求列出了所用电子称的名称、型号及量程，针对每一个原料和辅料，要求记录所用电子秤的型号。称量和配料工序有详细的操作要点，包括如何称量、原辅料如何混合、混合时间、混合开始时间和结束时间等。而在我们所查看的保健食品批生产记录中，大部分没有记录这些内容。而且为了满足配方要求，还可能出现感度范围外的保留数字，例如某台电子称只能称到小数点后2位，而根据配方比例算出来该物料的量为xx.xxx，因此就会出现感度以外的称量结果。此外，保健食品批生产记录较少有详细的操作要点。

2.2.4 制粒和整粒 颗粒水分是影响颗粒质量的关键工艺参数，该参数的控制是否合适直接影响压片时片剂的硬度、脆碎度等质量指标。一般情况下颗粒水分偏低会造成压片时顶裂，颗粒水分偏高会造成压片时腰裂、粘冲等。粘合剂的用量同样也会影响颗粒的密度和硬度，从而影响片剂的质量[3]。颗粒的粒度分布特征也对压片质量的影响起着重要作用，粒度分布越集中，含量均匀度差异就越小；粒度分布越集中，颗粒的休止角小，颗粒具有良好的流动性，在实际压片生产过程中模圈内填料均匀，保证较小的片重差异[4]。在药品的批生产记录中，我们可以看到上述关键参数的记录，包括粘合剂配制的具体用量及具体操作过程，颗粒干燥的温度、起始和终止时间、水分的测定、整粒选用的筛网目数及质地，以及各项工序的具体操作步骤和工艺控制要点。药品的批生产记录要求列出所用的设备名称、型号及具体参数（如当采用高速湿法混合制粒机时，需要记录粘合剂加入方法、搅拌转速、搅拌切碎时间等参数，使用沸腾干燥时，需要记录设定进风温度、风机频率、雾化压力、蠕动泵转速等参数）。而对于保健食品批生产记录来说，我们大多所见到的就只能是申报资料中提供的工艺说明，批记录中见不到粘合剂配置记录、设置参数、操作时间，也看不到具体的操作要点。而对于严重影响片剂质量的颗粒水分，很多批生产记录中都未能体现。这些项目的缺失会使得当终产品出现问题时，无从追溯。

2.2.5 总混和压片 压片过程主要包括充填、压实和出片三个阶段。这三阶段的相关参数都会对片剂性能产生相应影响[5]。在药品批生产记录中，总混和压片过程涉及的重要参数都悉数体现，主要包括总混设备的设定时间、混合的起始时间和结束时间、转速，压片机的转台转速、加料器转速以及主压调节、冲型选用和冲模规格等。同时还定时测定片剂的片重。而在保健食品批生产记录中，上述参数的设定并未体现，仅对片剂的片重进行了规定。

（未完待续）