缺血性股骨头坏死的治疗进展

郑超，郑秋坚，林帧，郑晓青，林子洪

(广东省人民医院骨科，广东 广州 510000)

缺血性股骨头坏死是一种多因素疾病，它能够引起严重的临床症状，严重影响患者的生活。该疾病可以发生在任何年龄段的人群身上，其典型的患者主要是20～50 岁的年轻人。目前，对于缺血性股骨头坏死的研究很多，也取得了很大的进步，但是对于其发生的病因、疾病进展的过程及如何阻止疾病的进展方面，不管是国内还是国外都存在缺陷。本文希望通过对现阶段一些关于缺血性股骨头坏死文献的总结，能起到启发作用，特别是对于FicatⅢ期缺血性股骨头坏死治疗提供一个思路。

1 病因及病理生理过程

骨坏死是一种影响负重关节的破坏性疾病，其中股骨头是最常见的受累关节。尽管股骨头坏死可以发生在任何年龄段，但是其典型的患者主要发生于20～50 岁的年轻人中[1]。目前，股骨头坏死的发病机制尚不十分清楚，所知病因达40余种。临床上股骨头坏死一般分为创伤性和非创伤性两种，创伤性因素以股骨头、颈骨折及关节脱位等较常见，非创伤性因素常见病因包括长期应用激素、酒精中毒、血液系统疾病、化学或放射治疗及特发性股骨头坏死等[2]。对于像酒精、激素等非创伤性疾病导致的股骨头坏死，其确切的作用机制仍然不清楚，可能包括血流中断、血栓形成、脂肪栓塞、血管壁损伤、动脉血压增高、凝血功能异常等。即使早期缺血性股骨头坏死的病因有很多[3]，其病理过程经常是相似的。股骨头局部的缺血事件的发生，导致了骨质及骨髓的死亡，接着一系列自身修复机制启动，但除非坏死的部位很小(小于整个股骨头的15%)或者刚好在股骨头中央，不然该机制通常是无效的[4]。因为，是否恢复血流对于股骨头坏死的修复起着至关重要的作用，如果坏死区域没有血管再生，其中央区域会保持无细胞状态几年[5]。15～20 mm的节段性损伤的自发性血管形成是可能的，所以完整的修复取决于坏死的大小和部位。如果损伤没有进一步修复，将会导致软骨下骨变弱、压力性骨折甚至关节面的塌陷。软骨下骨塌陷后，不规则的股骨头推进关节软骨的破坏，进而导致创伤性关节炎。骨内血管系统与坏死的进程之间有相互作用的关系。如何保证坏死区域的血流及血管再生，对于股骨头坏死的治疗有至关重要的作用[1]。Wang等[6]在用激素造成股骨头坏死的兔子模型中观察到动脉结构的改变，即血管管径的变小和小容量血管数量的增加。总之，股骨头坏死病理过程涉及很多方面，其机制仍未阐明，需要进一步的科学研究。但是局部的缺血是股骨头坏死病理进程中一个关键，可以通过增加坏死部位的血流供应及血管的再生来治疗股骨头坏死[5]。

2 治疗方法

股骨头坏死的自然病程与其他典型骨坏死不同，其刚起病的时候可能没什么相关临床症状，但是当症状出现后，其进展往往很快。大量的文献表明，没有经过治疗的股骨头坏死在4年内有至少80%的患者发生塌陷[7]。免负重治疗是非常重要的一个方法。在总结了21篇使患者免负重方法文献报道中，观察了819位患者，其中只有22%的患者在30个月的随访中取得良好的临床效果，故积极的治疗股骨头坏死似乎成了唯一的选择。

2.1 非手术治疗 非手术治疗包括药物治疗、脉冲电流治疗和体外磁场治疗。其中可用降血脂药物、抗凝血药物、前列环素类似物和双磷酸盐类药物治疗[8]。前三种药物可能是通过抗血小板的聚集，增加缺血部位的血流量，促进再血管化，从而促进成骨。但是该方法主要应用于股骨头坏死的初期，股骨头还没有发生塌陷的时候，而且其临床失败率在0～10%。Massari等[9]报道了采用脉冲电流治疗股骨头坏死，在23 例Ⅲ期患者平均为0.41年的随访期中，其生存率为49%。Hernigou等[10]报道了采用体外电磁场治疗股骨头坏死，结果表示对早期没有塌陷的患者疗效较好，对已经发生塌陷的患者疗效较差，主要应用于早期患者。脉冲电流和体外电磁场治疗的机制并不明确，可能与促进血管再生、增加骨坏死区域血流量有关。后两种方法经常用于其他方法的辅助治疗。

2.2 手术治疗

2.2.1 髓芯减压 髓芯减压是应用最广泛的治疗缺血性股骨头坏死的方法[11]。其是在帮特发性骨坏死患者取组织活检的时候，无意中发现活检后患者髋部疼痛的症状减轻了。之后通过研究发现，通常发生股骨头坏死患者的骨内压较高，髓芯减压能够减少骨内压，从而治疗股骨头坏死[3，7]。根据相关文献报道，其有效率在30%～40%之间，最高可达90%。Mont等[12]报道了一篇关于24篇文献1 206个髋关节的综述，主要应用髓芯减压伴或者不伴松质骨移植治疗FicatⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者，在平均30个月的随访期间，63.5%取得临床成功(波动在33%～95%之间)，还有63%患者影像学上没有发生进展，有23%的患者需要进行全髋关节置换。大多数学者认为，髓芯减压比较适合早期股骨头坏死患者，即FicatⅠ、Ⅱ期患者，特别是对于那些单纯采用制动等保守治疗的患者。

2.2.2 髓芯减压伴结构和细胞的支持 髓芯减压比较适合早期股骨头坏死患者，但是对于已经发生软骨下骨折甚至塌陷的患者，单纯的髓芯减压效果不明显，所以有学者就发明了血管化和非血管化的骨移植，或者用其他材料设计成支撑物，比如钽棒的置入[13]。从患者自身取骨髓，离心浓缩后，取其骨髓间充质干细胞，通过髓芯减压孔道回输到患者股骨头，增加坏死股骨头的修复。其应用的机制是股骨头坏死患者股骨头周围干细胞数量往往出现减少，通过增加干细胞数量，达到修复坏死区的目的。Hernigou等[10]报道了23 例采用该方法治疗的Ⅲ期患者，在平均7年的随访期中，其中有5 例进行了髋关节置换，其生存率为58.33%。但是，该方法的缺点是不能确定回输的骨髓间充质干细胞是否停留在股骨头处。钽是一种能够承受很大压力的轻金属，近年来开始应用于临床。多孔钽棒在提供支撑的同时还能促进潜在的骨生长。Veillette等[14]评估了44位Ficat Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期股骨头坏死患者(60个髋关节)，采用髓芯减压加上钽棒植入治疗的方法，其中生存率在12个月时是91.8%(95%可信区间87.8%～95.8%)，24个月时是81.7%(95%可信区间为75.8%～87.6%)，48个月时生存率减低到68.1%(95%可信区间54.7%～81.5%)，有9个髋关节最后进展到要进行全髋关节置换术。尽管与其他髓芯减压方法相比，钽棒治疗的短期效果较好，但是其长期效果还有待评估。钽棒治疗应用于早期股骨头还没有塌陷的患者，能够有效防止股骨头塌陷的发生。非血管化的手术方法有Phemister、light-bulb技术和开窗植骨三种。Mont等[12]应用经股骨头软骨开窗植骨术治疗股骨头坏死，并认为其适应证是Ficat Ⅲ期股骨头缺血性坏死，正侧位X线片股骨头坏死角之和小于200°的患者。血管化的骨移植有很多种类，包括血管化的腓骨[11]、血管化的髂骨[15]、血管化的大转子等。与只有30%生存率的非血管化的腓骨移植相比，在7年的平均随访时间里，早期股骨头坏死应用血管化的腓骨移植加上游离的髂骨片方法治疗的生存率是86%，然而他们显示当早期和Ⅲ期坏死联系在一起的时候，其5年生存率只有69.6%[7]。根据相关文献报道，游离的血管化腓骨移植在治疗各期股骨头坏死的中位生存率是61%～96%，可以认为游离的血管化腓骨移植是成功的。根据Yoo等[16]报道，在平均13.9年的随访期中，135 例Ficat Ⅱ、Ⅲ期患者(151个髋关节)10年生存率为93%，20年生存率为83%，其中有13 例13个髋关节进展为需要进行全髋关节置换。可以认为游离的血管化腓骨移植在治疗Ficat Ⅱ、Ⅲ期股骨头坏死患者是有效的。但是游离的血管化腓骨移植还是存在不少缺点的，比如移植物来自不同部位、手术时间长、手术后腓骨缺陷造成运动功能的影响、股骨头近端骨折的风险增大等，即使采用移植手术和置换手术同时进行的方法，也不能有效改善这些缺点，使应用受到一定的限制。Scully等[17]发现当股骨头在手术前就发生塌陷应用血管化的腓骨治疗的效果明显要差很多。根据Zhao等[18]报道，采用了股骨大转子作为移植物，移植物来自同一个部位，减少了手术的创伤和并发症，191位Ficat Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中有172 例患者在平均2年的随访期间不需要进行全髋关节置换。他认为此种方法可用于年龄小于45 岁，术后不用长期服用激素类药物的Ⅱ期或者Ⅲ期患者。尽管这两个报道对股骨头坏死患者治疗效果显著，但是缺少对照组，且术前要求患者卧床并限制活动，故不知道术前准备是否对结果有影响。

2.2.3 截骨术 截骨术包括不同方法，有转子间旋转截骨术(前部和后部)、粗隆间角截骨术及内外翻截骨术。截骨术的原理是通过改变股骨头的负重区域，使坏死部位远离负重区。Sugioka等[19]首先报道了采用经转子的前部截骨术治疗股骨头坏死并获得显著效果，进行截骨术的绝对适应证是在影像学中有少于1/3的股骨头坏死区域在主要负重区。一个成功的截骨术，并且结合正确的适应证，能够为患者提供一个与全髋关节置换术相似的生活质量。截骨术在欧洲和日本地区比较流行，我国关于这方面的报道较少。其选择主要是依据坏死区域在股骨头的位置，所以需要详细的术前检查，明确坏死的位置，才能确定采用何种截骨方式。由于截骨术改变了正常的股骨头解剖结构，会增加以后行全髋关节置换手术的难度，这也是截骨术一个重要的缺点。

2.2.4 髋关节表面置换 随着假体技术的发展，最近几年关于应用髋关节表面置换治疗股骨头坏死的实践和研究也逐渐增加。但是，国内关于这方面的报道还是较少。半髋关节表面置换和全髋关节表面置换都保留了部分有活力的股骨头及股骨颈，其主要区别是半髋关节表面置换保留了髋臼。现在还没有清楚到底在髋关节表面置换术中应该保留多少股骨头，将会影响假体的固定和增加股骨颈骨折的概率[19]。髋关节表面置换保留了部分股骨头及股骨颈，为将来行二次手术提供了物质基础，更适合年轻的、活动能力和要求高的人群。并且相关文献表明，与全髋关节置换相比，全髋关节表面置换取得了相似的效果，有效减轻了患者的疼痛，提高了患者髋关节的活动范围及患者的生活质量。但是，有一些术者还是阻止髋关节表面置换在股骨头坏死患者的应用，因为有7%的患者要进行全髋关节翻修术。从回顾调查1 000个髋关节的文章中，作者认为髋关节表面置换在治疗股骨头坏死和其他适应证中能够取得相似的良好的临床效果。

2.2.5 全髋关节置换 全髋关节置换在股骨头坏死手术治疗中占据了非常重要的作用，是股骨头坏死中最重要的方法。当其他治疗方法无效或者已经进展到Ficat Ⅳ期并且出现无法忍受的临床症状时，一般采用全髋关节置换术来治疗。在美国，据统计每年有10 000至30 000的股骨头坏死患者，其中有5%～12%的患者用髋关节置换术来治疗。但是对于那些年轻或者健康的人，他们寿命较长，对活动要求高，如何延长假体的使用寿命，是临床必需面对的一个问题。一项随机的临床实验表明，无论是金属-聚乙烯还是陶瓷-陶瓷，其7年的生存率超过92%。全髋关节置换术是可以用于缺血性股骨头坏死甚至其他原因造成的股骨头坏死的一个很好的选择。

Gangji等[20]报道了采用一种低粘度的粘固剂治疗激素性股骨头坏死患者的方法，此方法用一种低粘度的粘固剂将塌陷的软骨下骨粘贴在股骨头上，以观察其治疗效果。在10 例患者中，只有2 例没有进展为需要进行髋关节置换，效果较差，且病例数少，仅供参考。Kawate等[21]报道了采用一种叫beta-tricalcium phosphate ceramics的新型材料作为支撑材料，加上骨髓干细胞来治疗已经发生塌陷的3 例股骨头坏死的患者，在平均34个月的随访期中，有1 例患者进展并需要行髋关节置换，另外2 例效果较好，能够观察到股骨头的恢复。由于关于这方面的报道较少，且例数只有3 例，作者也觉得这也是仅供参考。Wang等[6]报道了一种用钛钽合金制成的超弹性笼作为支撑材料，通过Smith-Petersen入路及微创入路的方法植入超弹性笼，在平均92个月的随访期中，27 例Ⅲ期患者的生存率为74.1%，其中有17 例获得了良好和优秀的结果。在与其他方法的比较中，超弹性笼的效果相同或者要优于其他方法。

2.3 生长和分化因子治疗 在人体内含有大量的生长和分化因子，正是这些因子之间的相互作用，才导致了人的生长和发育。同样的，在缺血性股骨头坏死中，存在着影响骨重建的因子。骨成型蛋白质和一些具体的细胞因子能够促进骨的生长[22]，其他的一些细胞因子能够控制、促进骨的重吸收。生长和分化因子可以作为保护股骨头治疗手术方法中的一个附加疗法，比如：髓芯减压、截骨术等。生长和分化因子的多向性作用可能能够作用于和股骨头坏死相关的具体问题：局部缺血、骨内压增高、软骨下骨塌陷和继发性关节炎等。经过大量研究，至少有三组物质可以作为治疗股骨头坏死的潜在物质[23]，分别是：a)细胞因子，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、血管生成素(fibroblast growth factors，FGFs)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的信号分子[24]；b)骨成型蛋白；c)血管源性因子。Goldring等[25]建立了一个模型，通过该模型，他发现IL-1和TNF-α在成骨细胞或者骨髓基质细胞的合成中起作用，并且释放像IL-3、IL-6和IL-10的细胞因子。至今有BMP-2至BMP-15这14种骨成型蛋白质被发现分离出来。Reddi[26]在一篇研究中称，骨形成蛋白质能够使间叶细胞首先分化成软骨细胞，然后分化成骨细胞。成骨细胞可能由于其促进新骨形成、再血管化和促进关节软骨生长等作用而应用于股骨头坏死的治疗。血管源性因子有促进再血管化的功能，股骨头坏死区域相对正常部位血供是减少的，如果血管源性因子保持坏死区域的血供，那么可能作为治疗股骨头坏死的一个有效的手段。尽管很多研究都证实了生长和分化因子在治疗骨坏死中起了明显作用，但是这些实验研究都是离体或者动物实验，并没有直接的证据证明在人体中是否有效。而且，人体中各种生长分化因子的作用非常复杂，一种因子的减少或者增加可能会引进其他因子的变化，这也是要解决的问题之一。一个新的治疗方法的出现，总是建立在对疾病的病理认识上的，随着对股骨头坏死疾病病理过程的深入认识，各种生长和分化因子的作用也会逐渐明确，到时这种治疗方法可能成为现实[27]。

3 总 结

股骨头坏死治疗的方法主要依据疾病的分期和手术医生的选择。目前主要有药物治疗、髓芯减压、髓芯减压伴结构及细胞支持、各种截骨术、股骨头表面置换及全髋关节置换等。根据相关文献研究报道及本科室的相关研究，Ficat分型Ⅰ期及Ⅱ期的患者主要采用髓心减压和骨髓干细胞移植的方法，Ⅳ期患者由于已经有了骨关节炎表现，股骨头功能基本丧失，故主要采用全髋关节置换，至于Ⅲ期患者的治疗现在仍存在很大的争议。因为根据文献报道，股骨头坏死患者治疗的选择主要和股骨头是否存在软骨下塌陷有很大的关系，塌陷后的患者采用髓心减压、骨髓干细胞移植、钽棒植入等治疗的患者相关报道的效果较差，且有很大的不一致，目前尚未有统一公认的保护股骨头的治疗方法，但是该期的患者股骨头仍有一定的功能，如果进行髋关节置换，又为时尚早等[28-40]。阻止或者延缓股骨头坏死的进展主要是从为塌陷的股骨头提供一个支撑、促进股骨头的骨修复、使股骨头周围的血管再血管化等方面进行。上述的各种方法都是基于这些理论进行的，但是从临床应用来说，各种方法的有效率和成功率在各个国家、各个地区存在差别，从而限制了使用。有文章指出，如果当Ⅲ期患者塌陷深度小于2 mm时，采用骨移植和截骨术治疗，可能会减慢或者阻止坏死的进一步发生，可不必行髋关节置换术。但是骨移植是从患者身上取移植物，增加了患者的损害，而截骨术改变了患者正常生理结构，且其坏死区域未清除，无法保证能停止病情的进展。对于Ficat Ⅲ期缺血性股骨头坏死患者，能不能设计出一种方案，延缓或者阻止坏死病程的进展，避免早期进行髋关节置换。从上述文献中，可以利用Ⅲ期患者MRI资料做一个3D重建，进行有限元分析，然后对这些数据进行分析，计算出软骨下塌陷的面积，坏死腔的体积，需要支撑的范围大小，同时不同的塌陷坏死范围跟预后的影响，结合国内外有文献报道用钽、钛钽合金或生物陶瓷作为支撑材料，根据股骨头的生物力学支撑，选择合适的支撑材料形状，结合干细胞移植、生长和分化因子及血管化相关技术，然后设计出Ⅲ期股骨头坏死的治疗方案或支撑材料，为晚期股骨头坏死患者的保护股骨头治疗提供一个有效的方法。

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