脊柱嗜酸性肉芽肿的治疗进展

孙庆海，韩国婷，王建民

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000；3.山东省潍坊市人民医院，山东 潍坊 261500)

骨嗜酸性肉芽肿(eosinophilic granuloma，EG)是一种以组织细胞增生和嗜酸性细胞浸润为特征的良性病变，是郎格罕斯细胞组织细胞增生症(Langerhans’cell histiocytosis，LCH)的一种亚型。LCH的发生率在1︰1 500 000左右[1]，而EG在LCH中最常见[2]。一般认为EG与急性弥散性组织细胞增生症(Letterer-Siwe，LS)、汉-薛-克氏病(Hand-Schüler-Christian，HSC)病是一种疾病在不同年龄不同系统的不同表现[3，4]。按照病情的严重程度，依次为LS病、HSC病和EG[5]。其中LS病以儿童和婴幼儿多见，可累及多个器官，多危及生命；HSC病和EG多有骨损伤表现，但两者又有区别，HSC病在儿童患者的典型表现是颅骨溶骨性破坏、突眼症及尿崩症；而EG主要影响儿童和青少年，好发于颅骨、股骨、下颌骨、盆骨和脊柱，按照病变累及范围程度分为孤立性和多灶性，且多表现为孤立性骨损伤，但无论是孤立性还是多灶性骨病变均无内脏受累[6]。脊柱EG占所有骨病患者的6.5%～25%[7-9]，其中，胸椎的发病率最高，其次是腰椎和颈椎[7，10]。

随着对脊柱EG研究的不断深入，其治疗方法也在不断更新，本文就此做一综述，探讨其目前的治疗进展。

1 脊柱EG治疗原则及目的

脊柱EG在骨肿瘤中发病率较低，临床表现和过程各异，治疗方法相对多样，没有标准的治疗方案，但应遵循个体化治疗的原则[11]。治疗的主要目的是切除肿物，维持脊柱的稳定性，保护神经功能，缓解疼痛，改善预后，防止二次复发[11]。

2 脊柱EG的治疗方法

2.1 卧床观察及支具固定 卧床观察及支具固定主要用于轻度的孤立性脊柱EG病变且无神经功能损伤或脊柱不稳的患者[10，12，13]，是初始的治疗方案[11]。支具固定不但可以缓解脊柱EG患者的症状而且可以恢复塌陷椎体的高度[14]，对于有疼痛及神经症状轻微的患者效果明显。目前，对于支具固定的使用时间及方法尚无统一共识[15]。对于采取保守治疗后椎体高度恢复较差的患者，为避免二次损伤，有学者建议采取持续固定[11]。

2.2 药物治疗 EG溶骨性破坏引起的骨性疼痛是较常见的症状，非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-lnflammatory drugs，NSAIDs)通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸-前列腺素途径而起到镇痛作用，是治疗脊柱EG源性疼痛的一线药物[16，17]。在治疗儿童孤立性LCH骨破坏NSAIDs的疗效是确切的，但NSAIDs是否影响疾病的过程还是仅起到镇痛作用目前仍不清楚[16，17]。唑来膦酸是近几年发现的一种焦磷酸的衍生物，具有抑制破骨细胞增生和降低其活性及寿命的作用，能明显缓解疼痛[18]，提高患者的生活质量。目前唑来膦酸已被广泛用于治疗各种骨性疾病，包括骨质疏松，成骨不全症，佩吉特氏病和多发性骨髓瘤及其他恶性肿瘤的溶骨性病变[19-21]，已成为LCH的标准治疗之一[19，20]。Montella等[19]首次报道了使用唑来膦酸治疗LCH骨溶解的6 例患者，他们认为唑来膦酸的使用是安全的，并且能明显的缓解疼痛。但有学者报道儿童患者使用唑来膦酸产生的增强生物学效应可能会导致干骺端产生致密带影像[18]。有学者报道分化1A或Langerin集群的单克隆抗体，特定细胞因子抑制剂等药物在未来的治疗中可能会取代现在的治疗[22，23]。

2.3 化学治疗(化疗) 化疗用于脊柱EG多灶性病变，特别是多系统疾病及手术、放疗失败的患者[9，24]，或用于儿童孤立性嗜酸性肉芽肿局部病灶不能安全彻底切除的初始治疗[25]。化疗对于软组织受累的脊柱EG的治疗是安全和有效的，可以显着降低复发率[26]。有学者建议对于多灶性发病的患者先行化疗[11]。目前主要的化疗药物有烷化剂，抗代谢药物，长春生物碱类药物等，单独或联合使用可促使疾病完全缓解[5]。其中长春新碱+泼尼松方案是儿童EG患者标准的化疗方案[27]。基于阿糖胞苷副作用小和神经毒性低的优点，成人EG患者全身化疗时应优先选用阿糖胞苷[28]。有研究认为，克拉屈滨治疗成人EG效果明显，且常是第一个使用的药物，克拉屈滨的神经毒性较低，同时也是最合理的抢救药物。但Cantu等[28]认为成人EG患者一年内复发或对该药物耐受的比例较高，此外，克拉屈滨还增加了血小板及淋巴细胞减少的风险，不建议作为治疗成人EG的首选药物，而应作为一种补救治疗。

2.4 放射治疗(放疗) 有报道认为对于有神经症状，特别是EG病变造成脊柱不可逆性破坏的患者可行放疗[4，6，10，11，15，29]。目前推荐放疗剂量为低剂量(<45 Gy)[11]，主要用于化疗或手术治疗后病情进展，持续性疼痛和复发的患者[24]。孤立性溶骨性病变放疗往往过度，有导致继发性肿瘤及在骨骼未发育完善的患者中有破坏椎体终板的风险[3]，因此放疗不推荐用于脊柱EG的初始治疗，尤其是青少年患者[11]。也有学者认为鉴于放疗后可能的并发症，不推荐使用放射治疗脊柱EG病变[3，10，30]。因此，在EG治疗中，放疗的有效性和合理性一直存有争议[31]。

2.5 病灶内注射激素 CT引导下病灶内注射糖皮质激素治疗脊柱EG是安全、微创、有效的[32]，不但可以减轻病灶内的水肿而且可以缓解疼痛[33]，既可以作为一种辅助性治疗又可作为一种主要治疗手段。Yasko等[34]认为与其他治疗相比，该治疗安全有效，治愈率可达97%[33，34]。但该治疗一旦发生感染将加重疾病[33]，对可疑骨折及软组织浸润的患者不适合该治疗。Plasschaert等[35]认为该治疗亦不适用于儿童患者。该治疗的并发症主要有梗阻性脑积水等[33，36]。

2.6 经皮椎体成形术 经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)作为一种安全有效的治疗方法已广泛用于脊柱血管瘤、骨质疏松性椎体压缩骨折和脊柱肿瘤[12，37]。对于脊柱EG有进展性病变和渐进性椎体压缩性骨折及存在神经受压潜在风险的患者，当保守治疗无效，又未达到手术治疗指证时，应选择PVP治疗[12]。PVP联合化疗治疗椎旁和椎管内软组织受累是安全有效的，能够减少复发[12]。PVP治疗具有以下优点：微创操作，不需要植入物或开放手术，快速缓解疼痛，通过加强椎体的刚度和强度稳定骨折，允许患者早期负重运动[12]。PVP短期治疗结果明显，但长期疗效有待随访数据。

2.7 手术治疗

2.7.1 手术适应证 经保守治疗无效，诊断不明，怀疑为恶性肿瘤，脊柱不稳伴有神经症状和(或)畸形明显[10，15，38]的患者需手术治疗。有学者建议严重的疼痛及运动范围受限伴有或不伴有持续性脊椎半脱位的患者也应选择手术治疗[7，10]。但Jang等[5]认为手术只适用于严重脊柱后凸畸形或表现有神经功能障碍的患者。因此，外科治疗的适应证还存在争议[15]。

2.7.2 手术目的 明确脊柱EG的病理性质，脊髓或神经根减压、恢复脊柱的稳定性和缩短治疗周期[11]。

2.7.3 手术疗效 对于脊髓和神经根受压的患者外科治疗效果优于保守治疗。Plasschaert等[35]发现在骨骼未发育成熟的EG患者中外科手术有相对较高的复发率。Yeom等[39]认为接受手术治疗，特别是刮除术和前路融合的患者，术后康复效果差。

2.7.4 手术入路 手术入路分为前路、后路，前后联合及前外侧切除肋横突入路。手术入路的选择应根据病灶位置及周围累及程度等决定。

2.7.4.1 前方入路 适用于病变累及仅椎体的患者。其中，Smith-Robinson(沿胸锁乳突肌)入路适用位于颈椎或T1～2的病变；改良的Smith-Robinson入路适用于颈胸联合部病变；T4～T10的病灶易用开胸术；T11～L1的病灶易用胸腹联合入路；L2～5病灶易用倒“八”字切口入路。术中需切除病灶、植骨、钢板内固定。

2.7.4.2 后方入路 适用于下腰椎、骶椎椎体病变或仅椎体附件病变者。术中后路椎管减压，内固定。

2.7.4.3 前后联合入路 适用于1～2个节段破坏的患者。后路行病灶切除，椎管减压，内固定，同时前路行病灶切除，内固定。有学者认为儿童LCH患者若行前路融合可产生渐进性脊柱后凸畸形，需附加后路融合[40，41]。

2.7.4.4 前外侧切除肋横突入路 适用于上胸椎(T2～4)病变。术中切除病变椎体棘突、椎板、横突及相对应的肋骨头，掀开肩胛骨，经侧方刮除或切除椎体病灶。Zengming X等建议对于病变在上胸椎(T1～4)的病变，采用经胸骨入路采用头臂动脉的内外侧窗口入路可重建脊柱病变节段的稳定性。其中内侧窗口主要显露T1～2，外侧窗口主要显露T3～4[42]。

2.7.5 手术方式的选择 对于病灶未影响脊柱稳定性者，可行单纯病灶清除术；对于病灶影响脊柱稳定性者，宜行病灶清除加植骨融合加器械内固定。对于脊柱受累的儿童EG患者不建议行脊柱融合治疗[5，11]。

3 预 后

EG是一种预后较好的自限性疾病[8，10，11]，治疗方式的选择对EG的治疗影响较小[4，43]。脊髓并发症多数是由侵袭性治疗引起的而非疾病的自然进展[11]。多数学者认为无论是否采取治疗椎体高度的恢复通常是满意的[11，39]，但是没有证据显示治疗能影响脊柱EG的自然病程[11]。

4 治疗新进展

有学者报道去氧助间霉素、依那西普、维甲酸及肿瘤坏死因子-a和白介素-6抑制剂沙利度胺在LCH的初步治疗中疗效显著，但确切疗效有待进一步的研究[22]。此外，抗CD52、CD1a及CD207(Langerin)的单克隆抗体为难治性高危性LCH患者的治疗提供了潜在的靶向治疗的前景。

综上所述，我们认为脊柱EG是一类少见的具有自限性的良性骨肿瘤样疾病，鉴于上述多种治疗的优点及局限性，可结合具体病例特点进行综合治疗。各种治疗方法基本都能有满意的治疗效果，并且复发率低于20%[35]。对于孤立性病变和临床症状不典型的患者，我们建议初始治疗应选择保守治疗，保守治疗中患者应密切随访。在治疗3～6个月后若患者病情进展或无治疗效果，建议低剂量放疗或进一步手术治疗。对于有轻中度神经症状的患者，建议固定或低剂量放疗。如果病情进展，应及时手术减压。对于多灶性患者，神经功能完整者建议全身化疗，如果有神经功能缺损或脊柱失稳，建议手术联合化疗或放疗。

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