亚肺叶切除治疗早期非小细胞肺癌

陈东红 支修益

(首都医科大学宣武医院胸外科 首都医科大学肺癌诊疗中心 首都医科大学胸外科学系，北京100053)

肺癌是严重威胁人们生命健康的疾病，病死率居恶性肿瘤的首位［1］。随着多排螺旋CT在肺癌筛查和健康体检人群中的广泛应用，临床上越来越多直径＜2 cm的早期周围型肺癌被诊断。早期肺癌的标准手术方式为肺叶切除加区域淋巴结清扫，一些回顾性的研究［2-3］数据显示对于不能耐受肺叶切除的心肺功能不佳的老年肺癌患者，亚肺叶切除术包括肺段切除术和肺楔形切除术获得了类似于肺叶切除的治疗效果。因此对于能够耐受肺叶切除术的直径＜2 cm的早期周围型肺癌患者，亚肺叶切除术是否是合适的治疗选择已经成为近年来胸外科领域研究的热点问题。

亚肺叶切除术主要包括解剖性肺段切除术和肺楔形切除术，亚肺叶切除术治疗早期肺癌曾被认为会增加局部复发率。但是近年的临床研究［4-5］发现，经过严格选择的部分早期周围型肺癌患者应用亚肺叶切除术同样安全有效。

1 亚肺叶切除治疗肺癌历史回顾

Churchill等［6］于1939年报道首例肺段切除术治疗支气管扩张症，1973年，Jensik等［7］报道了肺段切除手术治疗早期肺癌的15年经验，术后远期生存率与肺叶切除术相近，如肿瘤直径＜2cm者行肺段切除术预后更佳。1995年，Ginsberg等［8］牵头负责的美国肺癌研究组(Lung Cancer Study Group，LCSG)报道了比较肺叶切除与亚肺叶切除治疗T1N0M0非小细胞肺癌的前瞻性多中心随机对照研究结果，发现亚肺叶切除术的术后远期生存率与肺叶切除术相近，但其局部复发率高于肺叶切除术，尤其是肺楔形切除术。因此认为亚肺叶切除是仅适用于高龄肺癌患者且肺功能不全的一种妥协性术式，但LCSG研究入组条件和研究方法可能影响了研究结果的可靠性［9-10］。近年来，来自日本的多项回顾性研究［4-5］报道显示，亚肺叶切除术用于直径≤2 cm的早期非小细胞肺癌取得了与肺叶切除相同的治疗结果。

2 胸腔镜肺段切除术

1993 年，Kirby等［11］首次报道胸腔镜(video-assisted thoracic surgery，VATS)肺叶切除术，目前已在国内外被广泛用于早期非小细胞肺癌以及肺部良性结节的治疗，其安全、微创等特点已得到临床充分验证。Roviaro等［12］于1993年首次报道了胸腔镜肺段切除术。美国和日本早期肺癌亚肺叶切除的临床多中心研究都鼓励条件具备的参与单位进行胸腔镜肺段切除术。国外有研究［13］发现:对于ⅠA期非小细胞肺癌，完全胸腔镜下解剖性肺段切除术与肺叶切除术相比，淋巴结切除组数、个数相似，局部复发率、生存率相似。而解剖性肺段切除与肺楔形切除相比，肺段切除能保证足够的切缘以及段间、叶间淋巴结的清扫，淋巴结切除个数、局部复发率、5年生存率均优于肺楔形切除术［14］。美国匹兹堡实验研究中心研究［15］显示:术后病理为ⅠA期的非小细胞肺癌，肺叶切除和肺段切除的2组患者在术后局部复发率及5年生存率方面差异无统计学意义。2004年，Keenan等［16］研究术前低肺功能患者，术后1年肺叶切除组患者的用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)、1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO)明显降低，而肺段切除组的患者只是DLCO有所降低，其在切除肺部病灶的同时最大程度上保存了患者正常的肺组织，减少了肺功能的损失，有助于患者的术后恢复和生活质量。同全腔镜下肺叶切除术类似，肺段切除术后合并症包括出血、持续漏气、咯血、肺膨胀不全、术后心律失常等。然而，以上的研究大多是临床回顾性分析而非前瞻性随机对照研究，且对比数据多为手术近期结果，无远期生存随访。

3 亚肺叶切除适应证

确定亚肺叶切除术的适应证对于手术成功至关重要。目前临床上主要应用于IA期、心肺功能差或有不适合肺叶切除术的合并症，或特殊组织学类型如原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和微侵袭腺癌(minimally Invasive adenocarcinoma，MIA)的非小细胞肺癌患者。

3.1 肿瘤大小

多项研究［14，17-18］已经证实亚肺叶切除术用于2cm以上和以下的肿瘤产生不同的临床预后。如2005年Okada等［14］发表了一项对1 272例患者的回顾性研究，肺段切除术和肺叶切除术在≤2 cm的早期周围型肺癌中5年无病生存率(disease free survival，DFS)差异无统计学意义，分别为84.6%和87.4%。近期Nomori等［17］回顾性分析了179例≤2 cm和2～3 cm的周围型T1N0M0肿瘤肺段切除术后的5年生存率，分别为94%和81%(P=0.006)，整体5年生存率91%，与肺叶切除术相似。对于肺楔形切除术，目前并没有被大家广泛认可的合适切缘距离。Mohiuddin等［18］的研究发现，对于直径≤2 cm的非小细胞肺癌，切缘增加到10 mm相对于5 mm切缘能降低45%的局部复发率，15 mm的切缘似是最佳距离，因为切缘进一步增加并未使局部复发率继续降低［18］。现在有2项针对≤2 cm非小细胞肺癌的亚肺叶切除术对比肺叶切除术的Ⅲ期临床多中心随机对照的研究正在进行中。

3.2 年龄和合并症

最初亚肺叶切除术只用于心肺功能差或高龄早期肺癌患者。Ⅲ期研究ACOSOG Z4032表明，中位FEV1%和DLCO%分别为50%和46%的肺癌患者中，亚肺叶切除术30 d和90 d的病死率分别为1.4%和2.7%［19］。多项研究［20-21］证实，心肺功能差的高龄早期肺癌患者接受亚肺叶切除术安全有效，与标准的肺叶切除术相比，远期复发率、DFS和总生存率(overall survival，OS)差异无统计学意义，围术期的病死率相似。高龄肺癌患者肺切除手术的合并症发生率和病死率都会上升，部分患者不适合肺叶切除术。一项SEER数据库14 555例患者的回顾性分析发现，其中75岁以上老年患者接受肺叶切除术或亚肺叶切除术的生存差异无统计学意义［22］。Smith等［23］的回顾性研究结果显示IA期非小细胞肺癌肺叶切除与解剖性肺段切除的生存率和复发率相当，但肺叶切除术在≤70岁的人群中存在生存优势。

3.3 特殊病理类型

美国的Altorki等［24］总结了国际早期肺癌行动计划(the International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP)研究中347例直径≤3 cm实性结节的治疗结果，其中294例患者接受肺叶切除，53例患者接受亚肺叶切除，10年生存率分别为85%和86%，进一步对直径≤2 cm的肺癌进行分析，10年生存率分别为88%和84%，差异无统计学意义。

毛玻璃样结节(ground glass opacity，GGO)是肺癌中特殊的群体，对这些患者行亚肺叶切除术的大部分研究都来自日本。胸部CT筛查发现的GGO是原位癌或微浸润癌的可能性大，因此这些患者行亚肺叶切除术临床获益更大。研究［25-26］发现，行亚肺叶切除术的非黏液型细支气管肺泡癌(bronchiolo alveolar carcinoma，BAC)患者5年DFS可达到100%。

Sugi等［27］对IA期GGO行VATS手术的研究显示，＜1.5 cm的GGO成分大于75%周围型肺癌行胸腔镜肺楔型切除的5年DFS率可达到100%，在1.5～2 cm之间的GGO为主的肺癌行解剖性肺段切除联合纵隔淋巴结活检的5年DFS率为90.5%。在取舍肺切除术式时必须依据肿瘤大小、GGO成分以及是否留有足够的切缘。近期Nakao等［28］一项长达10年的研究发现，26例T1N0M0的小于2 cm的周围型GGO患者行亚肺叶切除术后，尽管最初5年的复发率为0，但是5年后有4例肺腺癌患者复发。这也为我们提出了一个新的问题，早期肺癌亚肺叶切除疗效评估以5年生存率作为终点指标是否合适，对于预后较好的早期肺癌，特别是原位癌和GGO患者是否有必要延长观察期。

3.4 适于进行解剖性肺段切除的肺段

目前临床上常采用的肺段切除手术包括左侧的固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术，其他如单纯上叶前段或后段切除较少采用［29］。位于上叶S1～3段的早期肺癌行肺段切除局部复发率高达23%，建议采用复合肺段切除的术式［30］。确定采取解剖性肺段切除术式时，应首先对肺门和肺段支气管旁淋巴结进行取样，行快速冰冻病理。如冰冻病理回报为阳性，应改为肺叶切除术;如冰冻病理为阴性，方可继续行解剖性肺段切除［31］。

4 现阶段亚肺叶切除治疗早期肺癌临床结果

通过对美国流行病监测和最终结果登记数据库(the Surveillance，Epidemiology and End Results registry，SEER)中3 525例ⅠA期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者行亚肺叶切除生存资料的分析发现，肺段切除术占20%，远低于楔形切除;肺段切除术总生存率和肺癌特异性生存率均明显好于肺楔形切除术，且这种生存优势在依据病变性质，肿瘤直径≤2 cm，和年龄大于70岁等分层因素进行匹配后依然存在［32］。进一步将肿瘤直径≤2 cm的NSCLC行亚肺叶切除患者按年代分为早期(1988-1998年)，中期(1999-2004年)和近期(2004-2008年)3组，多变量分析显示早期组患者肺叶切除生存率明显优于亚肺叶切除;中期组患者肺叶切除与肺楔形切除比较时优势依然存在，但同肺段切除术进行比较时已无明显优势;近期组数据中，早期肺癌患者肺叶切除术的优势则完全消失，无论与肺段切除术还是与肺楔形切除术相比，肺叶切除均无显著生存获益［33］。作者认为主要原因是近期患者为纯GGO的比例明显增加。

回顾性分析发现，亚肺叶切除术后局部复发的危险因素包括切缘病理阳性、楔形切除、胸膜受侵和淋巴管内癌细胞［30］。为了减少切缘复发，Landreneau等［34］使用具有近距离放射作用的网状物覆盖亚肺叶切除后段切缘，结果发现，这一技术降低了肺楔形切除术的局部复发率，但对局部复发率本已较低的肺段切除术无明显影响。

目前，亚肺叶切除治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究，目前还缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果。因此，学术界对亚肺叶切除手术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前3个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目(美国外科医生协会肿瘤协作组〔ACOSOG〕Z4032;癌症与白血病B组〔CALGB〕140503以及日本临床肿瘤学组〔JCOG〕0804)正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价，预计2015年会得到最终的研究结果。首都医科大学肺癌诊疗中心和首都医科大学宣武医院胸外科承担的北京市科委肺癌重大攻关课题—早期肺癌切除范围临床研究，计划入组630例T≤2 cm N0M0非小细胞肺癌，按2∶1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术，比较两组局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期非小细胞肺癌的争议。

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