中枢性嗜眠症

陈静 陈贵海

·综述·

中枢性嗜眠症

陈静 陈贵海

中枢性嗜眠症是在排除呼吸相关的睡眠障碍、生理节律紊乱及夜间睡眠干扰等因素后，以日间睡眠增多为首要主诉的睡眠异常。它包括发作性睡病、特发性嗜眠症、复发性嗜眠症、行为诱发的睡眠不足综合征、疾病状态相关性嗜眠症、药物相关性嗜眠症等多个睡眠障碍类型，不同程度地影响人们的生活质量乃至生命安全。其中绝大多数的发病机制均未明确。药物治疗上多侧重于促醒、兴奋等对症处理，行为治疗尤其对发作性睡病和特发性嗜眠症患者不可或缺。未来对于中枢性嗜眠症的研究需要更加致力于其发病机制以及治疗方法的探索，期待有更大样本的临床研究。

中枢性嗜眠症；日间睡眠增多；发作性睡病；特发性嗜眠症；复发性睡眠症

嗜眠症是临床常见的睡眠障碍。日间睡眠增多 （EDS）是所有类型嗜眠症患者普遍存在的主诉。EDS表现为日间维持正常觉醒和警觉的能力下降，极易陷入睡眠状态。因此，对患者的生活质量乃至生命安全会产生显著影响［1］。嗜眠症的诊断主要基于夜间多导睡眠图 （PSG）和多次小睡睡眠潜伏期测试 （MSLT）两项检查。根据睡眠障碍国际分类 （第二版），中枢性嗜眠症是在排除呼吸相关的睡眠障碍、生理节奏紊乱及夜间睡眠干扰等因素后，以EDS为首要主诉的睡眠异常，包括发作性睡病、特发性嗜眠症、复发性嗜眠症、行为诱发的睡眠不足综合征、疾病状态相关性嗜眠症、药物相关性嗜眠症等多个睡眠障碍类型。其诊断 （除外复发性嗜眠症和药物相关性嗜眠症）要求EDS症状持续时间至少超过3个月［2］。中枢性嗜眠症包含的睡眠障碍类型众多，治疗方案也不尽相同，临床诊断易混淆，本文就其几种较多见类型的临床表现及研究进展做一综述。

1 发作性睡病

发作性睡病是目前研究较多的一种快速动眼睡眠紊乱。以EDS、猝倒发作、睡眠幻觉及睡眠麻痹为特征性临床表现。根据患者出现猝倒与否又分为伴猝倒发作和不伴猝倒发作两型。后者发病率较前者低且临床表现相对不典型［3］。流行病学通常呈散发性分布，但存在地区性差异。在日本患病率达0.16%～0.18%，而以色列仅为0.002%［4］。这类患者中1%～4%的病例以常染色体显性遗传方式在家族内部出现［5］。散发病例的研究结果显示一级亲属的患病风险为1%～2%［6］，而单卵双胞胎同时患病的概率也只有25%～31%，提示环境因素可能是重要的发病因素［7］。近年来亦有个别研究提出，男性患病率要显著高于女性（9∶1）［8］。任何年龄均可发病，但存在两个发病高峰年龄段：10-20岁和35岁左右［9］。

1.1 临床表现 ESD多为该病的首发症状。患者的睡眠驱使不分时间、场合，呈突发性且异常强烈，故被描述为 “睡眠攻击”。被动的消极活动可能增加嗜睡发作。小睡能够使患者短暂精神振奋是该病特征性表现，但效果不持久［10］。

猝倒发作是由情绪触发的急性双侧肌张力丧失，具有诊断意义，见于60%～70%的患者。临床表现为突发跌倒、面部颤搐以及肢体无力，神经系统检查可发现反射及肌张力丧失。持续时间从几秒钟到几分钟不等［11］。若强烈的情绪触发因素持续存在，患者可能会频繁经历猝倒发作达数小时之久。这种情况在治疗撤药时更为多见。触发情绪多为正面情绪，诸如愉悦、激动、大笑等，少数也可为愤怒、挫败感等负面情绪［12］。猝倒发作多在EDS后不久出现，但也有数月甚至数年后方才出现的病例。这部分患者早期常被诊断为不伴猝倒发作的发作性睡病。猝倒发作随着年龄增长有自发缓解倾向［13］。

睡眠麻痹是在觉醒与快速动眼睡眠发生转换时出现的一种短暂的非自主意识下的全身制动状态，大多发生在睡眠起始或入睡后的2 h内。患者有窒息、濒死感，可睁眼且对外界环境的感知功能保留，但不能移动身体或发出声音。整个过程约持续数分钟，可自发缓解或在受到噪音或其他外界刺激时缓解，多伴有睡前幻觉症状。见于1／3的发作性睡病患者，亦可见于正常人以及睡眠剥夺者，故不具有诊断特异性［10］。

睡前幻觉单一或复杂的视幻觉可见于近2／3的患者。其他幻觉形式还包括幻听、幻触等［3］。其与精神障碍所致幻觉的鉴别在于前者能正确认识到所发生的幻觉并非真实存在，且幻觉只发生在觉醒与睡眠状态转换时，而后者的幻觉可发生在一天中的任何时间。入睡前幻觉亦可见于正常人，故不具有诊断特异性［12］。夜间睡眠破裂发作性睡病患者虽然可以快速入睡，但夜间睡眠维持困难且苏醒后难以再次入睡。PSG可发现总睡眠时间减少、入睡潜伏期缩短、睡眠破裂、持续性快动眼睡眠。夜间频繁出现睡眠中断，造成患者夜间睡眠破裂和日间嗜睡发作［14］。其他相关症状研究还发现40%～50%的患者具有记忆或集中注意力困难，这提示该病可能在一定程度上影响认知功能［15］。5%～30%的患者有抑郁表现［16］。2%～36%的患者可伴随梦境驱动性行为、持续性快速动眼睡眠、周期性肢动、梦呓、梦游等症状［17］。还可能出现体重指数增加或肥胖和睡眠呼吸暂停（25%）［18-19］。

1.2 发作性睡病的发病机制 90%伴猝倒的发作性睡病患者，脑脊液中下丘脑分泌素 （食欲素）水平显著降低（＜110pg／m l）［20］，不伴猝倒的患者中仅10%。提示分泌下丘脑分泌素的神经元丧失与伴猝倒的发作性睡病的起病有关［21-22］。病情轻重与损失的神经元数量可能有关［23］。虽然尚未发现直接作用于下丘脑分泌素细胞或受体的自身抗体［24］，但患者体内抗O、脱氧核糖核酸酶、抗毛球族同族体2抗体等多种自身抗体水平的显著升高仍支持自身免疫发病假说［25］。据报道，在发作性睡病起病1年内，静脉使用丙种球蛋白可以减轻病情［26-27］。近期还有研究发现其发病可能与链球菌、流感病毒H1N1感染以及流感病毒H1N1疫苗接种有关［28］。此外，接近85%的猝倒患者HLADQB1*0602阳性，近40%的非猝倒患者该抗原阳性，抗原在正常人群中的阳性率约26%［12］。

1.3 诊断 在睡眠障碍国际分类第二版中，发作性睡病的诊断在病史基础上增加了睡眠监测以及脑脊液下丘脑分泌素的阳性证据。不伴猝倒的发作性睡病由于临床表现不典型，诊断较难，通常需在MSLT检查基础上加做PSG协助诊断。MSLT提示患者平均睡眠潜伏期＜8 min，可发现2个以上以快速动眼睡眠起始的睡眠。脑脊液下丘脑分泌素-1检测对于伴猝倒发作的发作性睡病的诊断具有较高的敏感性和特异性［20］，HLA检测也有辅助诊断作用，但两者均并非必要诊断条件。如果患者具有典型病史以及阳性的MSLT表现，可不必进行此两项检测［3］。然而，对于服了抗抑郁药物的患者来说，典型的猝倒和睡眠起始快动眼睡眠的现象已很少见，因此脑脊液的检测具有一定辅助诊断意义［2］。

1.4 治疗 宣教和医学咨询是治疗的最重要部分。适当小睡、保证充足的夜间睡眠和避免高糖摄入可减少EDS［29-30］。正确处理精神压力可减少猝倒发生。此外，针对抑郁、焦虑及其他精神障碍的心理治疗策略受到推荐，至于治疗效果的判定需要进一步的研究证实。

EDS的治疗改善EDS症状的药物主要包括兴奋剂和促醒剂两大类。兴奋剂主要包括苯丙胺类 （如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺）和盐酸哌甲酯。如今认为促醒剂是发作性睡病EDS治疗的一线药物［31］，临床常用的主要有莫达非尼及其对映异构体和羟丁酸钠。莫达非尼的活性对映异构体与莫达非尼的适应症相同，但半衰期长、疗效优于后者［32］。羟丁酸钠可以改善睡眠破裂、增加慢波睡眠，对维持夜间睡眠有辅助作用。羟丁酸钠与莫达非尼联用改善日间警觉性效果优于单药［31］。至今的研究数据均表明羟丁酸钠治疗发作性睡病安全性良好，而且依赖性和耐药性的风险均较低［33］。

猝倒的治疗羟丁酸钠是目前发现的唯一能够同时改善EDS和猝倒症状的药物。其他治疗药物还包括多种抗抑郁药 （三环类、五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂）。三环类抗抑郁药用来治疗猝倒发作的剂量要显著低于治疗抑郁症的剂量。

组胺受体激动剂、下丘脑分泌素替代性或其受体激动剂治疗、基因治疗、细胞移植以及免疫疗法 （血浆置换、免疫球蛋白及激素治疗）可能是未来发作性睡病药物治疗的主要研究方向［12］。

2 特发性嗜眠症

特发性嗜眠症（IH）在19世纪50年代由Bedrich Roth最早提出［34］。顾名思义，该病为排他性诊断，需在排除可造成EDS的其他疾病后方能诊断。依据患者夜间睡眠时间超过10小时与否又划分为伴长时睡眠和不伴长时睡眠两大类。因临床诊断困难，故不知其确切患病率。诊断标准的差异导致不同研究得出的IH与发作性睡病的发病比例不同，从1∶10至1∶2不等［35-36］。该病男女患病率无明显差异。相对于EDS，IH的临床表现常以正常充足睡眠后精神易疲劳、需要外界唤醒以及对警觉信号的反应性下降等更具特征性［37］。伴长时睡眠的IH患者常表现为“醉态睡眠（sleep drunkenness）”［12］，即在晨起或小睡后难以苏醒或获得充分警觉，这在不伴长时睡眠的IH患者中较少见。睡眠觉醒周期及夜间多导睡眠图均正常，短时的小睡不能使患者精神振奋。部分研究结果提示，其可能与患者睡眠失衡导致整体慢波睡眠减少有关。也有人认为其与机体褪黑素分泌紊乱有关［38-39］。患者脑脊液中下丘脑分泌素水平正常，目前尚未发现其与HLA之间的相关性［40］。小睡以及增加总睡眠时间的疗法对于IH患者疗效甚微［36］，药物治疗基本同发作性睡病，兴奋剂及促醒类药物仍作为主导治疗药物，哌醋甲酯和莫达非尼的有效治疗剂量与治疗发作性睡病大致相同［41-43］。也有过褪黑素和左旋甲状腺素用于治疗IH取得较好疗效的报道［44］，但抗抑郁药物不推荐用于IH的治疗［3］。

3 复发性嗜眠症

复发性嗜眠症是以反复嗜睡发作为主要临床表现的一类睡眠障碍，病程具有发作与缓解交替出现的特征。其诊断标准为：持续2天～4周的反复嗜睡；每年至少发作一次；间歇期警觉性、认知功能和行为正常；排除其他睡眠障碍、内科或精神神经疾病以及药物物质使用等所致的嗜睡。主要包括Kleine-Levin综合征（KLS）和月经相关性嗜睡。KLS发病率极低，多数（98%）为散发病例。男女比例约2∶1［45］。典型者10～20岁发病（中位年龄为15岁）。病程中发作期和间歇期交替出现。发作期患者可出现典型三联征，即强烈嗜睡、食欲和性欲亢进，亦可只出现强烈嗜睡。约95%的患者伴有认知障碍和精神行为异常，间歇期完全正常。有自发缓解倾向，通常预后良好。睡眠监测提示患者存在睡眠结构改变、睡眠各时相转换过快以及标准睡眠节律破坏［46-47］。其病因及病理生理学机制尚不明确，多数认为本病是遗传素质与环境因素相互作用的结果，也有人提出自身免疫致病理论［48］。目前的治疗经验均来自一些个案报告，兴奋性药物如莫达非尼、哌甲酯等可改善发作期症状、显著缩短发作持续时间，但不能预防再发作［49］。三环类药物和锂均可预防KLS发作［50］，但并非对所有患者有效，亦有使用加巴喷丁及利培酮试验性治疗有效的个例报道［50-51］。锂盐和卡马西平可能对缓解病情有效，但考虑到安全性，对嗜睡发作频繁者首选卡马西平，次选锂盐［52-53］。月经相关性嗜睡只发生于育龄期女性，患者嗜睡发作与月经周期有关，可在月经初潮、单纯月经期、经期内饮酒或罹患流感甚至产褥期发病，约1／3的患者同时存在抑郁［54］。患者除表现为嗜睡外，还常伴有进食减少、易激惹甚至攻击行为［12］。发作期患者总睡眠时间增加，但慢波睡眠比例减少，脑电图提示觉醒状态下 θ波增加［55-56］。目前尚无家族聚集性病例报道。该病可能与黄体酮或泌乳素有关［56］，部分研究称口服避孕药治疗有效，其治疗作用可能与口服避孕药阻抑排卵后对黄体酮生成产生抑制作用有关［3］。

4 行为诱发的睡眠不足综合征

多见于成人，发病与睡眠剥夺相关。患者有明确的睡眠剥夺史，睡眠剥夺多与社会因素有关。除日间嗜睡外，患者还主诉有神经认知功能下降，通常选择在周末补充睡眠。睡眠监测可发现患者入睡潜伏期缩短、睡眠效率升高，偶尔还能监测到一次睡眠起始性快速眼动睡眠。此病依据典型病史可临床诊断，通过行为干预即可达到治疗目的。

5 疾病状态相关性嗜睡症

多种疾病状态可导致嗜睡。帕金森病以及帕金森综合征 （见于路易体痴呆、多系统萎缩）患者由于神经递质紊乱以及夜间睡眠受扰 （不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停等）等原因，常伴日间睡眠增多，而且多巴胺能药物会加重嗜睡症状［2］。莫达非尼、羟丁酸钠用以改善此类患者的EDS症状［57-58］。此外抗-H3组胺受体的治疗价值有待进一步研究［59］。

颅脑损伤后嗜睡也很常见，无论脑损伤面积大小均可能继发持续的创伤后嗜睡。约1／4患者的嗜睡症状可持续到创伤后半年到一年，这可能与脑脊液中的低水平下丘脑分泌素有关，其通常在半年内逐渐达到正常值［60］。一期药理试验结果显示100-200 mg／d的莫达非尼可以改善患者的EDS［61］，但该结果并未在二期试验中得到证实［62］。

卒中后日间睡眠增多与卒中的部位、面积以及是否出现卒中后睡眠呼吸紊乱等有关，但治疗难度大。安非他明、莫达非尼、哌醋甲酯以及多巴胺能药物对部分丘脑和中脑卒中患者可能有效［63］。

同样，嗜睡在脑炎患者中也很常见。炎症过程导致觉醒水平的下降可能与诸如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等炎症介导因子的催眠作用有关［64］。部分特定类型的脑炎可影响睡眠与觉醒，如锥虫属感染性脑炎、边缘性脑炎等［2］。部分边缘性脑炎患者可合并快速动眼睡眠行为紊乱，可能与脑脊液中抗-Ma抗体、低水平的下丘脑分泌素有关［65］。多发性硬化和视神经脊髓炎患者若存在下丘脑损害时可出现EDS，这可能与下丘脑室周区域的水通道膜蛋白4的免疫损伤有关［66］。但MS患者的EDS可与其疲劳感相互混淆。

脑肿瘤通过占位效应或颅高压破坏睡眠觉醒环路，造成睡眠与觉醒异常，曾有脑放射治疗后继发嗜睡的报道。

6 药物相关性嗜眠症

药物的使用、耐受乃至撤药等均可致嗜睡，因此对嗜眠症患者药物应用史的询问至关重要。及时停止滥用非处方药物、违禁药物可改善患者的临床症状。

总之，嗜眠症在不同程度上影响人们的生活质量乃至生命安全，及时、准确地诊断以及恰当的治疗能让患者受益。但是，由于临床医师对嗜眠症了解的不足，常将患者的嗜睡症状归结于系统性疾病的临床表现，从而使中枢性嗜眠症患者漏诊或误诊。中枢性嗜眠症包含的睡眠障碍类型众多，但多数的发病机制未明确，药物治疗上多侧重于促醒、兴奋等对症处理，行为治疗尤其对于发作性睡病和IH患者而言更是不可或缺。未来对于中枢性嗜眠症的研究需要更加致力于其发病机制以及治疗方法的探索，期待有更大样本的临床研究［67］。

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Hypersomnia of central origin

Chen Jing，Chen Guihai.*Department of Neurology，The NO.1 Public Hospital of Hunan Binzhou，Binzhou 423000 China

Chen Guihai，Email：Chenguihai1964＠163.com

Hypersomnia of central origin，in which the primary complaint is excessive daytime sleep，is a group of sleep disorders including narcolepsy，idiopathic hypersomnia，recurrenthypersomnia，behaviorally induced insuffient sleep syndrome，hypersomnia due tomedical conditions and hypersomnia due to drug or substance intake.It is not caused by sleep-disordered breathing，misaligned circadian rhythms or disturbed nocturnal sleep，and can influence the quality and safety of life in certain degrees.The treatment for hypersomnia of central origin focus on stimulants and waking-promoting agents targeting at symptom improvement simply，for its pathogenesis is still unclear.Moreover，behavioralmanagement can also make a significant impact，espacially for narcolepsy and idiopathic hypersomnia.In the futrue，the research of hypersomnia of central origin needs to struggle for the exploration of the pathogenesis and therapy，expecting more large sample clinical researchs

Hypersomnia of central origin；Excessive daytime sleep；Narcolepsy；Idiopathic hypersomnia；Recurrent hypersomnia

230061合肥，安徽省立医院南区干部病房（陈静）；423000郴州，湖南省郴州市第一人民医院神经内科（陈贵海）

陈贵海，email：chenguihai1964＠163.com