脂质代谢相关新基因与肝肿瘤发生研究进展

谢棒祥综述，朴正福审校

·综述·

脂质代谢相关新基因与肝肿瘤发生研究进展

谢棒祥综述，朴正福审校

研究发现，恶性肿瘤存在基因异常和代谢异常，后者表现在能量代谢的异常较突出，而作为肿瘤能量来源底物的脂肪酸代谢研究并不多见。本文讨论了与脂质代谢相关的新基因，如ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27），在产生癌症相关性恶病质中起关键作用的脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL），长链酰基辅酶A脱氢酶（ACADL），SCD1、FASN或ACC1等。

肝癌；脂质代谢异常；新基因

研究表明，肝细胞癌的基因表达谱因病因不同而异。但是，对肿瘤细胞的一个普遍的说法是其带有侵袭性且在不间断地生长，它们具有明显的基因型多样性。在上个世纪二十年代，德国生化和生理学家Warburg就观察到肿瘤细胞在有氧条件下能消耗葡萄糖和产生乳酸（瓦伯格效应，Warburg效应）。事实上，通过有氧酵解的高水平碳的流动已经成为转化表型的一个标志，可以为肿瘤在微环境中的生长提供方便。能量的高消耗明显促进了蛋白质的合成和更多的DNA合成。功能上与糖酵解途径相关的脂肪酸合成升高。Weinberg在2000年提出癌细胞有6个标志:即自我增殖能力、凋亡抵抗、无限的复制潜能、对抗生长信号的不敏感性、持续的血管生成能力和组织侵袭转移能力。近来研究发现，在恶性肿瘤中不但存在基因异常，而且常常存在代谢异常，尤其是能量代谢的异常。在上世纪中期，随着分子生物学技术的兴起，肿瘤是基因疾病的观念在学界得到普遍认可，从而使肿瘤能量代谢的研究陷入低谷。自20世纪90年代起，随着氟化去氧葡萄糖正电子摄影断层扫描（FDG-PET）技术的应用，可对组织葡萄糖摄取量进行检测成像，瓦伯格效应在越来越多的肿瘤类型中得以证实。Gottlieb预言能量代谢异常将成为癌细胞的第7个标志[1]。近年来，探索通过阻断能量代谢相关途径抑制癌细胞中能量的生成从而达到治疗恶性肿瘤的策略正备受关注[2]。在肿瘤中作为重要的能量来源的底物脂肪酸代谢研究并不多见，调节肝癌脂肪酸代谢的基因异常研究更是少有报道。脂代谢的异常可能导致动脉粥样硬化、糖尿病及肝癌的发生。近年来，对与脂质代谢相关的新基因或信号通路也不断被鉴定出来。

1 与脂质代谢相关的新基因研究

Bouwman等发现有6种蛋白：ALDOC、TUBB5、ANXA2、FABP4、ApoA1和AOP1，能使人体质量减轻[3]。Zhang等证实FIH对肝脏脂代谢具有调控作用[4]。通过扫描来自世界各地超过10万人的基因组，进行全基因组关联研究（GWAS），科学家们发现了迄今最大的一个与高胆固醇和高甘油三酯相关的基因家族，用这些基因能够解释血液胆固醇和甘油三酯升高的部分遗传性。他们共发现了95个基因突变，其中59个是新发现的[5]。这些突变与血液中胆固醇和甘油三酯的水平相关。

应用生物信息学和系统生物学等方法分析大鼠肝再生中PPAR γ信号通路相关基因表达，发现促进脂肪生成的基因fads2和scd1，促进胆固醇代谢基因的cyp8b1，促进脂肪酸运输基因lpl、olr1和acsl6，促进脂肪细胞分化的基因fabp4，促进脂肪酸氧化的基因cpt1a等表达上调[6]。Ptpn11/Shp2在肝细胞中发挥重要的肿瘤抑制效应。在肝细胞中选择性敲除Ptpn11/Shp2基因可导致肝脏炎症及坏死，促使肝癌的发生[7]。Zhao等发现HAb18G/CD147与annexinII之间的相互作用在肝癌细胞的间充质迁移及阿米巴运动样迁移两种迁移模式转换过程中发挥关键性的作用[8]。马欣然等研究发现，SRC-3基因缺失在HepG2细胞系中可以抑制棕榈酸诱导的脂滴累积，SRC-3敲除小鼠可以抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝和炎症反应，可能是由于SRC-3缺失降低了鸡卵清蛋白上游启动子转录因子（COUP-TFII）的作用，从而升高了过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARa）的表达水平，加快了肝细胞β氧化，从而改善了肝脏的脂质代谢[9]。

科学家还成功分离出掌控可以活化脑和体内组织中褐色脂肪的蛋白质BMP8B，使用富含BMP8B的褐色脂肪细胞可以燃烧更多的脂肪。如果经脑给予则可明显减轻体质量[10]。Nikolaou et al[11]报道，去泛素化酶和圆柱瘤病（CYLD）肿瘤抑制因子的失活可引发肝细胞的凋亡、炎症、纤维化和癌变。特异性阻断CYLD，由于自发的或慢性激活TGF-β活化激酶1（TAK1）和c-Jun N末端激酶（JNK）能触发肝门静脉周边区域肝细胞的死亡。随后，肝星状细胞和Kupper细胞被活化，进而促进进行性肝纤维化、炎症、肿瘤坏死因子（TNF）产生，以及肝细胞凋亡，病变向中央静脉扩散。在晚些阶段，补偿性增殖导致癌性中心的产生。这些癌性中心细胞特征性地重新表达癌胚肝细胞及干细胞特异性基因。近日，Hae-Ki等研究发现了病人机体中异常胆固醇生产和代谢的分子：SREBP-2、HMGCR、miR-34a、Sirtuin1（SIRT1）、AMP激酶、酯化胆固醇水解酶和LDL受体等，这或许可以解释病人肝脏疾病的严重性。研究表明并不仅仅是机体中胆固醇产量的增加，而且还包括血液中吸收胆固醇受体表达的降低，他们的研究揭示了在脂肪肝病人的肝脏中会产生过多的胆固醇，因此这就很容易引发肝脏硬化以及增加患者肝癌发生的风险[12]。

Tomita et al研究证实，在肝细胞内p53通过控制p66Shc信号、ROS水平以及细胞凋亡，调节脂肪性肝炎的进展。而且，这些过程都可能是被TGF-β所参与和调节的[13]。最近研究人员培育出基因GPR120不发挥作用的小鼠，该研究证实GPR120基因在脂质代谢中具有重要作用[14]。有史以来规模最大的全基因组研究发现至少有两个新的基因变异会导致儿童脂质代谢异常，从而导致肥胖的风险增加。他们分析包括14个以往类似的研究，共包含5530例肥胖儿童和8300例对照组，所有这些人均为欧洲血统。研究发现两个新的位点，一个靠近13号染色体OLFM4基因，另一个在17号染色体的HOXB5内。他们还发现了另外其他两个基因也发生变异的相关证据。这些基因以前并不被认为与脂质代谢/肥胖有关[15]。

Zhou等研究了CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）在肝脏脂代谢中的作用。在正常肝脏中只有Cideb蛋白表达，其通过调控VLDL的酯化和成熟来调节肝脏的脂类平衡。在高脂饮食或者ob/ob肥胖小鼠以及患有脂肪肝的人群中，Cidea和Fsp27在肝脏中高度表达。在高脂饮食或ob/ob小鼠的肝脏中特异性基因沉默Cidea将导致肝脏和血液脂肪含量明显下降，明显缓解脂肪肝的程度。进一步的研究发现Cidea基因表达可受食物中饱和脂肪酸的诱导，并通过转录因子SREBP1C介导。另外，Cidea蛋白稳定性也可受食物中脂肪的调节[16]。周嘉等发现：CD151和肝细胞生长因子受体（c-Met）过度表达的患者预后明显差于仅有c-Met过度表达的患者，这可解释c-Met不能作为评价肝癌预后的独立预测指标的原因，证明CD151作为判断肝癌患者预后及抗复发和成为转移治疗靶点的优势。CD151过度表达可促进金属基质蛋白酶9（MMP9）的分泌和表达，参与肝癌新生血管的形成、侵袭和转移。跨膜蛋白CD151与整合素α6β1高表达的肝癌细胞亚群在与肿瘤微环境的相互作用过程中可获得高侵袭和转移的能力[17～19]。

Zechner等在小鼠中证实两种脂肪分解酶-脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）在产生癌症相关性恶病质中起着关键的作用。ATGL和HSL是分解脂肪细胞中储存的脂质的重要的限速酶，在脂解过程中发挥重要作用。研究人员将实验小鼠分为三组：一组为野生型C57BL/6小鼠，另外两组分别为利用遗传修饰获得的ATGL基因敲除小鼠和HSL基因敲除小鼠。随后研究人员将培养的癌细胞注入到这三组小鼠体内，发现在野生型小鼠中随着肿瘤的生长，小鼠的脂肪组织及肌肉组织显著丧失，而另外两组小鼠尤其是那些缺乏ATGL基因的生长着肿瘤的小鼠受到保护而没有罹患癌症相关性恶病质，它们保留了正常的脂肪质量而且几乎没有丧失肌肉。这些结果表明如果开发靶向性地抑制这些脂肪分解酶的抑制剂有可能成为恶病质的一种新治疗方法[20]。

研究人员检测了1800个KORA群体研究的参与者血样中163个代谢产物的浓度。由此产生的代谢譜被用来进行基因组范围的相关性研究，以寻找共同的基因突变。研究人员发现在9个具有重复多态性的基因中，8个基因（FADS1、ELOVL2、ACADS、ACADM、ACADL、SPTLC3、ETFDH、SLC16A9）的突变位于编码酶或溶质运输者基因的内部或周围，这些基因的功能与相应的代谢性状相匹配，其中包括了脂肪酸β氧化催化酶ACADL。

长链酰基辅酶A脱氢酶（ACADL）不但是催化支链脂肪酸β-氧化的关键酶而且在支链脂肪酸β-氧化中也起关键作用[21]。ACADL也是线粒体不饱和脂肪酸β-氧化的关键酶[22]。ACADL造成的脂肪酸代谢紊乱可能会导致孤独症[23]。由ACADL不足/缺陷造成的线粒体功能紊乱能够引起肝脏脂肪变性和肝脏胰岛素抗性[24]。对非肥胖型糖尿病同类小鼠的CD4+T细胞全基因组芯片表达分析鉴定发现Cd55（Daf1）和ACADL可以作为Ⅰ型糖尿病的候选基因[25]。长链脂肪酸代谢异常病人通常被查出心脏肥大，小鼠实验证实ACADL–/–或VLCAD–/–小鼠发生心脏肥大[26]。在空腹或禁食状态下，肝脏和脂肪组织中SIRT3表达上调，在SIRT3缺失鼠肝脏中与野生型比较出现较高水平的脂肪酸氧化中间产物和甘油三酯，SIRT3缺失鼠肝脏线粒体中ACADL在42位的赖氨酸被高度乙酰化，在野生型鼠中该位点是去乙酰化的，ADACL的高度乙酰化大大降低了其酶活性[27]。ACADL在前列腺癌癌组织中高表达且与转移等恶性程度呈正相关，表现出能促进前列腺癌细胞生长和恶性转化[28,29]。由上可知，ACADL与脂代谢关系密切，尤其是肝脏中的脂质代谢，对于ACADL是否能够在肝癌的发生和发展中发生作用，目前还没有相关的研究报道。

2 脂肪酸代谢抑制剂用于肿瘤的治疗

Bonnet et al[31]使用RNAi证明，在HCT116克隆癌细胞中，消耗脂肪酸合成通路中的酶SCD1、FASN或ACC1，会导致细胞毒性，该毒性是可逆的，可以通过加入外源的脂肪酸来逆转。当耗尽SCD1时，这种条件依赖的表型变得非常显著。研究人员使用脂肪酸救援策略来研究与脂肪酸合成有关的几种小分子抑制子。鉴定发现TOFA可以作为一个强力的SCD1抑制剂。与FASN和AC抑制剂比较发现，TOFA所产生的细胞毒性较强。采用脂肪酸救援的结果与之一致。低浓度的细胞毒性可以被至少两个数量级的外源油酸盐所抵消。该研究概述了通路节点特异性脂肪酸合成抑制剂在脂肪酸合成以及肿瘤细胞生长之间建立的关系，也为SCD1作为一个消灭癌细胞的潜在有效靶点提供了实验依据。

肿瘤细胞在发生形态学变化之前往往其能量代谢就已经发生了变化，表现为有氧条件下的葡萄糖酵解和脂肪酸氧化代谢大大高于正常细胞。Bonnet等发表于cancer cell上的研究（简称glycolysis regulation research，GRR）表明DCA可以通过解除PDH的磷酸化抑制而激活TCA循环，通过电子传递和氧化磷酸化使得线粒体内部ROS增多，从而引起促凋亡因子的释放和Kv通道的开放，导致肿瘤细胞发生凋亡[31]。1963年Randle等[32]提出葡萄糖-脂肪酸循环学说，其中心内容是：脂肪氧化的增加可以抑制葡萄糖的氧化；同样，葡萄糖氧化的增加也可以抑制脂肪酸的氧化，两者之间存在着代谢竞争，而竞争的交汇点是乙酰辅酶A（乙酰CoA）。ATP作为机体可利用的能量主要来自于葡萄糖和脂肪酸的氧化，而乙酰CoA是这两个过程中最后的共同通道。脂肪酸氧化的活跃可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用，乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，导致三羧酸循环减慢和柠檬酸聚集，而柠檬酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂，从而使葡萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。

令人感兴趣的是，在GRR研究中，DCA处理后糖酵解和脂肪酸氧化的进行大大降低，而且后者的降低相对于糖酵解更为明显。因此，如果以脂肪酸氧化途径上的酶为靶向，比如说抑制酯酰肉碱移位酶I/II，或者γ-三甲氨基丁内盐羟化酶（Mildronate的作用靶点，用于心脏疾病的治疗），减少细胞中游离肉毒碱及长链乙酰肉毒碱浓度以抑制肉毒碱依赖性的脂肪酸氧化过程，因而也可以解除或至少减少乙酰-CoA对PDH的抑制，从而进一步改变肿瘤细胞的糖代谢途径，从而实现与GRR相一致的结果。根据已有报道，二氯乙酸可有效抑制PDH激酶和防止PDH磷酸化，使PDH保持在去磷酸化状态，增加丙酮酸氧化。此外，二氯乙酸还可抑制脂肪酸氧化，推测可能作用于线粒体的乙酰辅酶A穿梭作用，导致丙二酸单酰辅酶A浓度增加，抑制肉碱脂酰基转移酶及线粒体脂肪酸摄取。临床研究表明，二氯乙酸增加冠心病病人的左心室每搏输出量，刺激葡萄糖和乳酸氧化，极显著地促进缺血后心脏作功的恢复[33]。肉碱脂酰基转移酶抑制剂etomoxir可抑制肉碱脂酰基转移酶，减少心肌脂肪酸的摄取，减轻脂肪酸对PDH的抑制，增加葡萄糖和乳酸的氧化[34]。也有报道哌嗪衍生物包括ranolazine和trimetazidine可以抑制脂肪酸的β氧化，进而活化PDH，增加葡萄糖氧化[35]。

作为乳酸脱氢酶抑制剂的3-bromopyruvate可直接抑制丙酮酸向乳酸的转化，从而阻断了肿瘤细胞无氧糖酵解这条能量供给途径，其抗肿瘤的临床前研究已经申请了专利。再就上述例子来说，正常细胞在正常糖分供给情况下，主要由葡糖经酵解途径进入TCA循环，通过充分氧化而提供充足的能量，因此，作为提供能量的脂肪酸动员是相对比较少的。而肿瘤细胞中出现的情况是，有氧情况下进行的终产物为乳酸的糖酵解剧烈，脂肪酸动员加剧，乙酰-CoA参加的TCA循环被抑制。虽然现在还不明确到底是由于TCA循环被抑制进而适应性地出现糖酵解剧烈和脂肪酸动员加剧，还是由于脂肪酸的过度动员引起线粒体内乙酰-CoA浓度升高，从而抑制了TCA循环，进而适应性地出现糖酵解剧烈，但是抑制肿瘤细胞脂肪酸的动员，很有可能解除或者减少TCA循环的抑制。而且这种对脂肪酸氧化途径的抑制对正常细胞的能量代谢也许影响不大，因为只要糖分供应正常，就足以提供细胞所需的大部分能量。

脂肪酸的合成和氧化代谢表现为相互制约，不同中间产物引起的生理反应也有待进一步阐明，因此不能笼统地认为抑制脂肪酸合成或者促进氧化磷酸化就能够产生抗肿瘤的作用。对于DCA，因为它是PDK的抑制剂，是否还以某个或某些脂肪酸代谢途径上的酶为靶点，还不得而知。

脂肪酸合成对肿瘤组织有着特殊重要的意义。因此，直接阻断脂肪酸合成，除了FAS，还有ACC也被考虑在内。但遗憾的是，ACC抑制剂TOFA的处理，不但效率很低，而且还会保护癌细胞受到FAS抑制剂的毒害。不过也正是因为这些研究，才使得丙二酰CoA在诱导凋亡中的作用逐渐清晰，但其究竟是不是通过抑制CPT-I起作用，如上所述，还不能确定。另外，2005年Wenzel的研究指出在结肠癌中增强的脂肪酸氧化会诱导细胞凋亡[36]。在预料之中的是，脂肪酸氧化的加强将导致活性氧分子大量产生，并使得抗凋亡基因BCL-XL表达下调，而奇怪的是，先前的研究证实ACADL的高表达却是促进了肿瘤细胞的增殖[29]。

3 小结与展望

由于肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢上存在明显的差异，因此根据这种区别以能量代谢途径上的某个分子作为肿瘤治疗的靶点是完全有可能的。以上研究报道证实参与脂质代谢的新基因不断被发现，意味着脂质代谢相关基因异常与多种肝病相关，而在肿瘤中作为重要的能量来源底物的脂肪酸代谢研究还并不充分,调节肝癌脂肪酸代谢的基因异常研究更是少有报道，关于这方面的研究需要进一步重视。

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（收稿：2014-04-18）

（校对：张骏飞）

Genetic and metabolic abnormalities exist in malignant transformation.Recent studies suggest that some new genes，suchasALDOC，TUBB5，ANXA2，FABP4，ApoA1andAOP1，CIDE’sfamily，ATGLandHSL，ACADL，SCD1，FASNor ACC1，and so on，are related to hepatic lipid metabolism and play some roles in the hepatocarcinogenesis.Some molecules in these genes might be the targets for tumor therapy in the future.

Hepatoma；Lipid metabolism；New gene

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.032

100069北京市首都医科大学附属北京佑安医院北京市肝病研究所

谢棒祥，男，42岁，理学博士，副研究员E-mail: yhx7201@126.com

朴正福，E-mail:zfpiao88@126.com

由于肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢上存在明显的差异，因此根据这种区别以能量代谢途径上的某个分子作为肿瘤治疗的靶点是完全有可能的。

Hepatocarcinogenesis and new genes that related to hepatic lipid metabolismXie Bangxiang，Piao Zhengfu.Institute of Liver Disease，Youan Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069，China