NLRP3炎症小体在肝脏疾病发病中的作用研究进展*

王晓彤综述，韩涛审校

·综述·

NLRP3炎症小体在肝脏疾病发病中的作用研究进展*

王晓彤综述，韩涛审校

炎症小体是一种存在于细胞浆中的多蛋白复合物，是机体固有免疫的重要组分之一。在核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族（NOD-like receptors，NLRs）中，NLRP3炎症小体主要是由NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase-1）等相互结合而形成的，具有调节免疫和抗微生物等作用。近年来发现其在多种肝脏疾病的发生、发展过程中发挥着巨大作用。本文主要介绍NLRP3炎症小体的激活通路、作用机制、表达调控及其与肝脏疾病发病的关系。

肝疾病；炎症小体；核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族

多种感染性或非感染性激活物均可刺激肝脏细胞产生相应的免疫应答，从而导致肝脏细胞发生炎性改变，但肝内炎症的启动和维持机制尚不十分清楚。2002年，Martinonet et al[1]首次描述炎症小体为核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体家族（NOD-like receptors，NLRs）及其形成的多蛋白水解复合物。炎症小体作为机体固有免疫系统的感受器，能够识别不同病原体的分子模式，并通过信号转导诱导细胞活化，导致各种细胞因子及炎症介质的释放，从而触发炎症反应。恰当的炎症反应是机体先天免疫系统为移除有害刺激或病原体及促进损伤修复的有力武器，但长期、过度的炎症反应可以引起自身免疫系统功能失调，反而造成自身组织、细胞损伤，而针对多种肝脏疾病的研究成果也证实了与疾病相关的慢性肝脏炎症正是由于炎症小体的过度、不恰当的激活造成的。截至目前，已经被发现的炎症小体包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2和RIG-Ia炎症小体。在种类繁多的炎症小体中，NLRP3炎症小体是被研究得相对最为广泛和清楚的NLR家族成员之一，NLRP3与凋亡相关的斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinylaspartatespecific proteinase，Caspase-1）相互结合形成炎症小体[2]。现对NLRP3炎症小体的激活通路、作用机制、表达调控及其与肝脏疾病的关系等方面作一综述。

1 NLRP3炎症小体的激活通路及作用机制

1.1 激活通路多种结构上不相关或不相似的刺激物均可激活NLRP3炎症小体，并促使其组装、活化，这些刺激物包括外源性病原相关模式分子（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）和内源性损伤相关模式分子（danger associated molecular patterns，DAMPs）等。除此之外，胞外高浓度三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、穿孔毒素、紫外线照射等多种环境损伤以及一些特殊颗粒物质，如单钠尿酸（monosodium-urate，MSU）、石棉、二氧化硅和β-淀粉样蛋白等，都可以直接或间接激活NLRP3炎症小体[3]。但是这些刺激物是否直接与NLRP3炎症小体结合，尚不明确。目前，有研究成果佐证的NLRP3炎症小体的激活通路共有三种模型：①半通道模型：ATP激活P2X7嘌呤型受体（P2X7R）后，其控制的细胞膜离子通道被打开，造成钾离子外流，钙离子内流，并且募集半通道蛋白Pannexin-1，使其在细胞膜上形成的孔道同时开放，从而使胞外的配体（如脂多糖）进入细胞，进而直接诱导NLRP3炎症小体的活化[4]；②溶酶体破坏模型：某些特殊颗粒物质，如二氧化硅、石棉、单尿酸钠和β淀粉样蛋白等，在被吞噬细胞吞噬后，在酸化作用下，溶酶体被破坏，溶酶体膜损坏破裂，释放出组织蛋白酶B（CathepsinB）至胞浆，发出内源性危险信号，从而诱导未知配体活化炎症小体[5]；③活性氧（Reactive oxygen species，ROS）模型：Zhou et al[6]证实在多种大颗粒被吞噬的过程中，均可诱导大量ROS自由基产生，在氧化应激状态下，通过硫氧还原酶的作用，可以从硫氧还蛋白上分离出硫氧还蛋白相互作用性蛋白（TXNIP），后者直接与NLRP3的LRR结构域相结合，从而激活NLRP3炎症小体。但是，NLRP3炎症小体的活化机制尚未被完全阐明，上述任何一种模型均无法单独、完美地解释NLRP3炎症小体的激活过程，因而推测这些模型可能共同存在于前述激活进程中，其间的具体作用关系尚有待于进一步研究探讨。

1.2 作用机制在被激活前，处于自身抑制状态的NLRP3炎症小体包括NLRP3、SKP1 G2等位基因的抑制分子（suppressor of the G2 allele of skp1，SGT1）和热休克蛋白90（heat shock protein 90Kd，HSP90）[7]。HSP90是一组高度保守的分子伴侣，其N-末端的ATP/ADP结合位点具有构象转化作用，SGT1与之结合后，进行适当的折叠、装配，从而形成稳定的SGT1-HSP90复合体，使NLRP3炎症小体处于无活性状态，但仍保持着能被激活的潜在能力[8]。炎症小体被刺激物激活时，SGT1和HSP90被释放，NLRP3招募ASC和pro-caspase-1，实现自身寡聚化，使pro-caspase-1实现空间距离的接近，并通过后者的自身切割，形成成熟的Caspase-1[7]。在Caspase-1活化后，无活性的IL-1β前体被加工为成熟、有活性的形式，并被分泌到细胞外[9]。活性IL-1β可进一步激活IL-1受体复合体，形成具有放大效应的自身调节环路，促使多种细胞因子如IL-8、TNF-α和IL-17等活化，最终导致“瀑布式”炎症级联反应[7]。

2 NLRP3炎症小体在肝脏细胞中的表达调控

肝脏细胞有肝实质细胞（占大多数）、非实质细胞及各种免疫细胞，后者包括Kupffer细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、NK/NKT细胞等。尽管Caspase-1已被证实在肝脏组织中有显著的持续性表达，但炎症小体的表达和不同NLRs的亚细胞定位存在组织特异性。Anderson et al[10]在对编码NLRP3的基因CIAS1的研究中发现表达突变CIAS1的细胞比野生型细胞释放更多的IL-1β，并且测出NLRP3在外周血白细胞中表达水平较高，而在肝脏中的表达程度相对较低。Lech et al[11]对人类和鼠类的实质器官中存在的胞浆模式识别分子进行了测定，发现与脾脏相比，相同实验受体的肝脏组织中NLRP3 mRNA水平更高，并主要集中于Kupffer细胞和肝窦状上皮细胞。除此之外，NLRP3 mRNA在肝星状细胞中也有所表达[12]，但肝脏细胞内的NLRP3炎症小体是否具有正常的促炎活性尚不能十分明确。尽管适当的炎症反应有助于清除病原微生物，但炎症小体活化后，若引起IL-1β等细胞因子的过量释放，则有可能对机体产生有害甚至致命的影响。炎症小体不恰当的调控有可能导致自身抗炎反应，如家族性地中海热[13]。所以，炎症小体的激活必须受到严密、精确的控制与调节。目前已被发现的炎症小体负向调控机制包括通过自噬作用抑制TLR4信号介导的炎症小体活化，并促进凋亡细胞的清除，弱化炎症反应[14]；通过产生Ⅰ型干扰素使IL-1β前体水平下降，并增加抗炎因子IL-10的分泌[15]；记忆性T细胞和效应性T细胞抑制Caspase-1活化及巨噬细胞和树突状细胞释放IL-1β[16]；TRIM基因家族蛋白阻断ASC募集[17]等。尽管炎症小体相关基因在肝脏细胞及肝脏疾病中的表达尚不十分清楚，但有研究表明miR-223通过对NLRP3mRNA 3’-UTR的调控，防止NLRP3的积累，EBV miR-BART 15可以对NLRP3 mRNA 3’-UTR的相同位置进行调控，从而抑制炎症小体活化[18，19]。

3 NLRP3炎症小体在肝脏疾病中的作用

3.1 肝炎病毒感染在中国，肝炎病毒感染是引起慢性肝炎的最常见原因之一，并常常发展为肝纤维化、肝硬化，甚至恶变为肝细胞癌。病毒性肝炎是以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病，其病毒毒力与宿主免疫应答两方面共同决定了肝炎病毒的复制与清除。Dylan et al[20]首次报道了慢性HCV感染相关性肝损伤患者Kupffer细胞内存在NLRP3炎症小体的组装，并发现其IL-1β水平显著高于其他形式的肝损伤患者，且在有效的抗HCV药物治疗后，慢性HCV感染相关性肝损伤患者的IL-1β和Caspase-1水平明显降低。Csak et al[21]发现慢性HCV感染者肝脏NLRP3炎症小体mRNA水平升高，提示炎症小体表达上调，该研究还证实了在HCV感染介导的IL-1β分泌中，ROS起了重要作用。Negash et al[22]通过对人肝细胞瘤细胞株的部分研究，发现HCV能诱导NLRP3炎症小体活化，释放Caspase-1，刺激巨噬细胞产生IL-1β，并推测当抗病毒治疗失败后，可以通过靶向IL-1β或炎症小体的抑制剂来治疗慢性HCV感染相关肝损伤。HBV核心抗原能诱导Caspase-1活化，引起外周血单个核细胞分泌IL-18，加重肝细胞损伤，而且与HBeAg阳性的患者相比，这种效应在HBeAg阴性患者中更为明显[23]。目前，NLRP3炎症小体在肝炎病毒感染中的具体作用尚处于研究阶段，特别是针对急性病毒性肝炎领域的研究尚处于相对空白的阶段。但是，深入认识、了解NLRP3炎症小体在病毒感染和清除中的具体作用机制无疑将为慢性病毒性肝炎的治疗提供新的思路。

3.2 肝纤维化与肝硬化肝纤维化是肝脏组织的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）因合成增加、降解相对不足而在肝内异常沉积所导致肝脏结构和（或）功能发生异常改变的一种病理性变化，是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展所共有的病理特征。肝星状细胞的活化与增殖作为肝纤维化的发生发展过程的中心环节，通过促进各种致炎因子的释放，导致各种ECM包括胶原、蛋白多糖、糖粘连蛋白等在肝脏内过度沉积，进而加剧肝脏实质损伤[24]。Toll样受体(Toll like receptor，TLR）是模式识别受体，主要参与天然免疫反应，能激活肝星状细胞表达TLR-4和TLR-2，并在它们的配体刺激下(如内毒素为TLR4配体）通过激活真核细胞核转录因子-kappaB (NF-κB）信号通路和JNK信号产生具有募集和激活巨噬细胞的趋化因子和炎症性细胞因子，并下调TGF-β假受体BAMBI，从而促进纤维化发生[24]。Watanabe et al[25]在四氯化碳和TAA诱导的肝纤维化模型中，发现鼠源肝星状细胞中存在炎症小体激活，其活化导致野生型小鼠的TGFβ和Ⅰ型胶原质mRNA表达上调，但在被敲除了NLRP3或ASC基因的小鼠，TGFβ和Ⅰ型胶原质mRNA水平则显著降低。可以推测，NLRP3炎症小体抑制剂的开发也许可以阻断肝纤维化发展进程，从而防止肝病重症化的发生。

3.3 肝癌众所周知，肿瘤的发生是多因素、多环节、多基因相互作用的结果，长期暴露于炎性微环境中的细胞发生异常增殖的风险大大增加。炎症小体作为炎症反应的重要环节，在肿瘤的发生发展及转移中起着促进和抑制的双重作用[26]。一方面，NLRP3炎症小体激活Caspase，导致IL-1、IL-18、IL-12和TNF-α等细胞因子大量释放，激活下游的NF-κB，促进肿瘤细胞生长和红细胞营养物质生成，导致肿瘤的发生与转移[27]。Sakurai et al[28]发现在二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝细胞癌模型中，坏死的肝细胞分泌IL-1α，促进ROS蓄积，促进癌细胞增殖，而给予抗氧化剂（维生素C+谷氨酸）后，小鼠的癌细胞增殖受到抑制。Dinarello et al[29]发现在体外，IL-1可增强肿瘤细胞在内皮细胞表面的粘附作用，接受IL-1刺激的小鼠体内肿瘤转移灶增多。除此之外，该研究还证实，具有多效性的IL-1可介导肿瘤转移基因的表达，增加金属蛋白酶、内皮附着因子以及血管内皮生长因子等的合成，从而加速肿瘤的生长和转移。此外，据报道，IL-1β和IL-18还可通过上调肝窦状上皮细胞血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，使细胞粘附作用加强，进而促进黑素瘤的肝转移[30]。而另一方面，当组织损伤到一定程度，NLRP3炎症小体促进IL-1β成熟和释放，诱导肿瘤前体细胞凋亡，从而发挥抑制肿瘤生长的作用[27]。

3.4 其他肝病此外，在其他多种肝病中，NLRP3炎症小体也起着重要作用。Li et al[31]发现在严重烧伤后，内质网应激反应中存在NLRP3炎症小体活化，进而诱导肝细胞凋亡，加重肝功能损害。Martin et al[32]在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤小鼠模型中，发现了Kupffer细胞的活化，引发IL-1β水平上调，并在小鼠肝脏灌洗液中测出高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和HSP-70，而HMGB1又可刺激单核细胞、巨噬细胞分泌IL-1等炎性细胞因子。而对于缺少NLRP3组分的小鼠，对乙酰氨基酚所诱导的肝细胞损伤较轻[33]。Ganz et al[34]通过脂多糖诱导的肝损伤小鼠模型发现实验鼠肝脏内NLRP3 mRNA的表达上调，及NLRP3炎症小体组分（ASC、Caspase-1）的表达过度，并测出炎症因子IL-1β和IL-18水平上调。Zhu et al[35]发现在小鼠肝脏缺血再灌注损伤模型中，NLRP3沉默组小鼠的血浆ALT及炎症因子IL-1β水平比对照组低，且肝脏组织学损伤较轻。Hsiang et al[36]发现在人肝癌细胞株HepG2内存在组成性表达的NLRP3和Caspase-1，在乙醇的代谢产物乙醛的刺激下，NF-κB信号通路被激活，HepG2细胞株活化NLRP3炎症小体，分泌IL-1β。此外，该研究还证实NF-κB抑制剂，如环孢素A、地塞米松、黄连等可减少IL-1的释放，但Desantis et al[37]发现在敲除NLRP3基因的小鼠，酒精诱导的肝脏损伤相对于对照组更重，血浆ALT水平升高，但IL-1β水平降低，推测NLRP3炎症小体可能是酒精性肝损伤的保护性因素。

4 思考与展望

相关研究表明，作为胞内模式识别受体，NLRP3炎症小体在机体免疫反应和炎症反应中起着重要的调控作用。肝细胞虽然并不是专一的机体炎症效应细胞，但由于肝细胞内NLRP3炎症小体的存在，作为肝脏内的绝大多数细胞，肝细胞的集合效应使其仍具有可观的识别危险信号、启动并促进炎症应答的能力。除此之外，Kupffer细胞等骨髓来源细胞也是肝脏炎症的重要推动力量。尽管近年来在炎症小体的构成、调控方面的研究取得了较大的进展，且一系列证据都表明多种肝病的发生、发展及转化均涉及炎症小体的活化和细胞因子的作用，但对该领域的综合性研究仍处于早期阶段，其激活途径及具体作用机制仍不十分清楚。毫无疑问的是，对炎性细胞因子的释放机制的阐明，对炎症小体活化通路的干预，靶向肝细胞炎症小体的抑制剂的开发将有助于肝脏炎性疾病的早期预防和治疗，且有助于防止肝病重症化。相信随着动物模型的进一步改善、大规模临床试验的开展和更为有效的遗传学及免疫学工具的使用，炎症小体可以为治疗肝脏炎性疾病和肿瘤提供新新手段。

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（收稿：2014-03-24）

（校对：张骏飞）

What roles the NLRP3 play in liver diseases

Wang Xiaotong，Han Tao.Department of Liver Diseases，Third Central Clinical College，Tianjin Medical University，Tianjin 300170，China

The inflammasome is a sort of multiprotein complexes in the cytoplasm，acting as an important component of the body’s innate immune.The nucleotide-binding oligomerization domain（NOD）-like receptors（NLRs），for example the NLRP3，mainly consists of NLRP3，apoptosis-associated speck-like protein（ASC）and cysteinyl aspartate specific proteinase（Caspase-1），which plays a vital roles in the immune regulation and antimicrobial activities.In recent years，there has been a growing number of evidence indicating that NLRP3，the inflammasome，may be closely associated with all kinds of liver diseases.The activation pathway，regulatory mechanism of NLRP3 and its relationship with liver diseases were reviewed.

Liver diseases；Inflammasome；NLRP3

天津市科委基金项目（编号：13RCGFSY19200）；国家科技第十二五重大专项(编号：2012ZX10002004-011)

300170天津市天津医科大学第三中心临床学院肝内科/天津市人工细胞重点实验室/天津市肝胆疾病研究所

王晓彤，女，25岁，硕士研究生。主要从事肝脏相关疾病的研究

韩涛，E-mail:hantaomd@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.029