聚乳酸-羟基乙酸共聚物的研究进展

郭立强

（南通纺织职业技术学院 江苏 南通 226007）

聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)是少数几种在骨内固定、可控药物释放和组织工程等领域应用广泛的合成可降解高分子材料。聚乳酸具有优良的机械性能、良好的生物相容性、可吸收性、可环境降解性等优点[1-2]。然而，单独的聚乳酸均聚物不能满足生物医用要求，仅靠PLA的分子量及分子量分布来调节降解速度具有很大的局限性,另外，该聚合物的强疏水性和降解过程中的局部酸性积累导致其在组织工程中应用效果不能满足要求。为了改进聚乳酸的性能，通常将乳酸单体与第二单体共聚来改变大分子的结构和性能，增加品种，扩大应用范围[3-4]。

聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)由乳酸和羟基乙酸共聚而成，从结构上看，PLGA在聚乳酸的基础上，引入羟基乙酸柔性链段，使之比聚乳酸链段少一个甲基，从而增强了聚乳酸的亲水性，另一方面，羟基乙酸链段的引入增强了该材料降解速率可控性能。因此该材料具有良好的生物相容性和生物降解速率可控性，是一种非常有价值的生物降解高分子材料。

1 合成路线分析与选择

乳酸和羟基乙酸的共聚是缩合聚合反应，其合成路线主要有开环聚合和直接缩聚2种[5]。开环聚合法是PLGA最传统的合成方法 ，根据其合成聚合物可分为无规共聚物(Ran-PLGA)和交替共聚物(Alt-PLGA)2种。无规PLGA共聚物是以丙交酯和乙交酯作为共聚单体，按不同投料比开环聚合，形成不同组成的PLGA聚合物。但由于乙交酯和丙交酯具有不同的竞聚率，很难严格控制Ran-PLGA的无规程度和组成重现性，特别是乙交酯投料比高时，由于其竞聚率高于丙交酯，易生成少量溶解性差的聚羟基乙酸(PGA)，难以得到组成均一的Ran-PLGA。PLGA的交替共聚物的合成是利用LA与GA反应合成乙丙交酯单体，然后再开环聚合，这样得到的Alt-PLGA结构规整，组成固定，降解性能稳定。

很显然， 开环聚合都离不开单体交酯的制备和纯化，虽然它们各具特色，但合成路线冗长，设备复杂，成本高，不利于大规模生产，这些弱点促使人们去寻求一种不经过中间体而直接聚合PLGA的方法。

PLGA的直接聚合法是指LA与GA直接聚合合成PLGA的方法，可分为熔融聚合、溶液聚合和固相聚合，其中最常见的是熔融聚合。

国内外的学者们在研究聚乳酸直接聚合的基础上，又开始探索PLGA的直接聚合。FukizakilT进行了一系列的乳酸与其他羟基酸直接共聚的研究，在200℃、无催化剂的条件下，通氮气进行熔融聚合，直接合成了乳酸与羟基乙酸的共聚物[6-8]。吴维芬等[9]报道了以乳酸(LA)、羟基乙酸(GA)为原料, 在加入二元催化剂氯化亚锡和对苯二甲酸、高真空条件下直接熔融缩聚合成聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)无规共聚物的方法。熔融聚合法操作简单，成本低，不使用溶剂，得到的产物纯净，对突破PLGA仅用在医学领域的瓶颈也提供了一个新的探索方向。

PLGA的溶液聚合，是使用不参与反应但能溶解聚合物且与水形成共沸的有机溶剂，在溶液状态下进行共沸回流聚合。反应生成的水，被共沸不断排除，而且反应体系的水分含量控制越低所得聚合物的分子量越高。但在溶液聚合中，脱水条件苛刻，真空度要求高，反应装置复杂，残留的溶剂在后处理中很难去除。

乳酸和羟基乙酸共聚物(PLGA)的固相聚合方法，是在聚合温度低于PLGA的熔点而高于其玻璃化转变温度时进行的一种聚合方法。该方法具有温度低，聚合物副反应少，单体转化率高和聚合物分子量高等优点，但是聚合反应速率慢，反应时间长，不利于实现大规模化生产。

通过以上合成路线的比较，不难发现，熔融聚合法的合成路线，操作简单，成本低，不使用溶剂，产物纯净，便于实现大规模工业化生产，但需要解决合成的PLGA分子质量较低，分子分布较窄的问题，才能更好地满足生物降解材料的要求。

2 催化剂分析与选择

聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）的阳离子开环聚合过程中，常用的催化剂主要有2种类型：(1)质子酸型，主要代表有羧酸、对甲苯磺酸等。这类催化剂对内酯开环聚合具有一定的活性，但反应温度较高，而且催化剂用量大，产物分子量不高；(2)卤化物型，主要代表有SnCl2、AICl3、ZnCl2、FeCl3等，该类催化剂尤其是ZnCl2具有催化活性高，选择性强等优点，但聚合后，催化剂包埋在聚合物中很难除去，而催化剂的生物毒性较大，严重阻碍了PLGA的广泛应用。

但是，有毒催化剂的残留问题是一个非常有必要深入研究的问题。因此本课题组在后续研究中在保证一定催化活性下，探索了最佳的无毒或低残留的催化剂体系。

3 分子量控制的工艺分析与选择

熔融聚合的分子量一般都比较小，若要提高聚合物的相对分子量，可以从以下3个方面入手：(1)延长熔融缩聚的反应时间；(2)由缩聚预聚体进行固相缩聚，以提高相对分子量。这2种方法都有缺陷，前者在反应后期物料粘度大，搅拌及副产物扩散很困难，反应速度慢，降解等副反应加剧，羧基含量增加，产品质量下降。后者由于反应温度低，反应速度慢，工艺流程长，若大规模生产还需增加一些特殊设备。这2种方法都不太理想。(3)采用扩链剂进行扩链反应[10-12]，通过扩链剂的活性基团与聚酯的端羟基或端羧基反应，来提高聚酯的相对分子量。该方法具有工艺流程短、设备投资少、反应速度快且可控、生产效率高、适用性强、操作方便等优点。

通常，扩链剂可分为羟基加成型、羧基加成型和羟、羧基加成型。常用的扩链剂主要有二异氰酸酯、二噁唑啉、环氧化物、二酸酐以及二酰氯等。但是关于上述扩链剂的生物相容性和可降解性等相关研究未见报道，因此有必要对扩链剂的生物相容性和降解性展开研究。

4 聚合物纺丝工艺的分析与选择

静电纺丝是目前制备纳米纤维最重要的基本方法，能直接、连续制备聚合物纳米纤维，是国外研究组织工程支架材料的热点[13-15]。通过静电纺丝技术制备的具有三维结构的纳米纤维膜或管，比表面积大、孔隙率高，便于细胞粘附、增殖和迁移，有利于营养物质的渗入和代谢排出，以其巨大的细胞外基质仿生潜能，近年来成为组织工程中不同种子细胞的培养支架材料。

由于静电纺丝的极高速分化拉伸和固化特点，致使静电纺纳米纤维只能以无序状沉积，限制了静电纺纳米纤维在组织工程中的应用。本课题组改变传统金属针头既挤出喷射流，又连接高压静电引导喷射分化拉伸的缺点，而是特别设计了静电“直吸”式纺丝方式，它将正极与收集装置相连，推进器只是将纺丝液挤出具有开槽或微孔的喷液管，喷射流不直接接触高压静电。与正极相连的收集装置由于带高压静电，能直接吸引挤出喷丝槽或孔的纺丝液，形成喷射流，在此过程中拉伸、分化，溶剂挥发，最终固化为纤维。由于降低了排斥作用，使得喷射流的取向大大提高，另外在高压静电吸引下，纺丝液从喷液管的开槽或微孔中溅射而出形成喷射流，能够快速获得取向纳米纤维。

5 PLGA材料的降解性能分析

不同组织工程材料，对材料的降解性能、使用寿命等的要求存在很大的差异。而PLGA的降解机制主要分为化学降解和生物降解两类，化学降解主要是指分子链中的酯键等受水作用而断裂引起的降解；生物降解则是指酶解、微生物以及细胞的吞噬作用。

PLGA材料降解的影响因素比较多[16]，主要包括3个方面：(1)共聚物的分子量和聚合度分布性可显著影响材料的水解速度。分子链上的每个酯键都可能被水解，分子链越长，被水解的部位越多，分子量降低得也越快。(2)PLGA共聚物中PGA和PLA组成的比例不同，其结晶度也不相同，共聚物的结晶度不同，其吸水率不同。聚合物PLA因其分子链不规则为不定形聚合物，PGA因其较PLA缺乏侧链甲基呈高度结晶型，故而PGA含量高的PLGA结晶性能也较好。乳酸与乙醇酸相比亲水性差，因而富含丙交酯的PLA共聚物亲水性较富含乙交酯的共聚物亲水性要差，吸收水分少而降解速度慢。通过改变无定形共聚物中PLA和PGA的配比可调节共聚物的降解速度。当共聚物中的乙交酯的含量低于50%时，共聚物更多地表现出聚乳酸的特性，为疏水性聚合物吸水量少，此时共聚物内部材料分子与水分子接触机会少，降解速率低；相反，亲水性聚合物可吸收大量水分，此时共聚物材科内部分子与水分子充分接触，增加降解速率。(3)聚合物在纺丝中形成的形态结构也在很大程度上影响着该材料的降解性能，聚合物纺丝形成得越紧密、定向结晶区越多，小分子溶剂进入该区域越难，其生物降解的时间就越长。

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