帕瑞昔布钠的作用机制及最新进展

王 波，旷 昕，田绍文

(1.南华大学附属第一医院麻醉科，湖南 衡阳 421001；2.南华大学医学院生理教研室，湖南 衡阳 421001)

帕瑞昔布钠的作用机制及最新进展

王 波1，旷 昕1，田绍文2

(1.南华大学附属第一医院麻醉科，湖南 衡阳 421001；2.南华大学医学院生理教研室，湖南 衡阳 421001)

帕瑞昔布钠是一种新型的COX-2特异性的抑制剂，现已广泛用于临床上预防和治疗中重度疼痛。但近年来发现，帕瑞昔布钠除了具有镇痛作用外还存在其他的一些非镇痛效应。帕瑞昔布钠具有减少脑缺血时神经元的损伤、保护/恶化缺血器官、抗肿瘤以及抗新生血管的形成作用等。这些非镇痛效应为临床上扩大帕瑞昔布钠的应用范围，提供了理论依据。本文对帕瑞昔布钠近年来的作用机制以及最新进展进行综述。

帕瑞昔布钠；镇痛作用；神经保护；抗肿瘤作用

在过去的几十年，非甾体抗炎药作为一种镇痛药通常被用来治疗急慢性疼痛。非甾体抗炎药能够抑制环氧合酶，从而抑制前列腺素类的合成。已经证实，环氧合酶有两种亚型，即环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)。COX-1是一种组成酶，在健康组织中表达，是维持人体生理需要的要素酶。COX-2是一种诱导酶，正常情况下在机体大多数组织中无表达或者表达甚微，但当受到刺激后能迅速产生[1]。但是，由于非甾体类抗炎药抑制COX-1的副作用以及它的天花板效应限制了它的应用[2-3]。COX-2的发现使得一种特异性的COX-2抑制剂出现在我们的研究中。由于对COX-1和COX-2抑制活性的差异性，非甾体类药物分为三类：对环氧合酶的抑制没有选择性；优先选择抑制COX-2；特异性的抑制COX-2[4]。进一步的研究的表明，特异性的COX-2抑制剂比非选择性的环氧合酶抑制剂治疗效果更为确切，且比其副作用更少[5-6]。帕瑞昔布钠是一种新型的COX-2特异性的抑制剂，其对COX-2和COX-1的最小半数抑制浓度(IC50)分别为0.005 μmol/L和140 μ mol/L，对COX-2的选择性抑制强度比对COX-2的选择性抑制作用强2.8万倍[7]。在治疗浓度时，帕瑞昔布钠能选择性的抑制COX-2，抑制前列腺素(PG)的合成，从而发挥镇痛和抗炎作用，而对COX-1抑制作用并不明显,现已广泛用于临床上预防和治疗中重度疼痛。最近几年的一些研究发现帕瑞昔布钠除了具有镇痛作用外，还有一些其他的效应，包括机体神经保护、器官保护以及抗肿瘤作用等，这些新发现的效应值得进一步的探讨。本文对帕瑞昔布钠的作用机制和其应用的最新进展进行综述。

1 帕瑞昔布钠的镇痛作用

帕瑞昔布钠镇痛作用的主要机制体现在它能够抑制COX-2的活性，抑制前列腺素类合成与释放，从而发挥抗炎与镇痛作用。但是最新的研究中帕瑞昔布钠的镇痛作用具有一些新的机制。Becker等[8]在CCI模型中使用了CB-1受体敲除的小鼠和野生型小鼠，两种小鼠的CCI组热痛阈值没有变化，而机械痛阈有一定的下降。在野生型的小鼠中帕瑞昔布钠能够使机械痛阈恢复正常，而在CB-1受体敲除的小鼠中机械痛阈几乎没有变化。此外，在CCI的Wistar大鼠组，帕瑞昔布钠能够增加CB-1受体的结合。这些表明，帕瑞昔布钠的镇痛作用可能与大麻素有关。Schroder等[9]在大鼠的脑组织和表达CB-1的HEK 293细胞的放射性受体配体结合实验中发现，帕瑞昔布钠对CB-1受体具有特别的亲和力。使用大麻素的拮抗剂WIN 55，212-2后帕瑞昔布钠的作用效果有一定的减少，这就表明，帕瑞昔布钠的镇痛作用可能直接与CB-1受体有关。

Zhou等[10]在观察COX抑制剂对慢性坐骨神经缩窄性损伤(CCI)神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛效果及脊髓NR2B亚基表达实验中使用健康SD雄性大鼠，共36只，随机分为四组：CCI假手术组、CCI对照组、CCI吲哚美辛组、CCI帕瑞昔布组。各组大鼠于术前和用药前、用药后1 d、3 d、5 d、7 d测定机械性缩足反射阈。采用Western blot方法测定脊髓NR2B亚基的蛋白表达。CCI对照组、CCI吲哚美辛组和CCI帕瑞昔布组大鼠机械性缩足反射阈术后较术前明显降低(P＜0.05)，帕瑞昔布显著减轻CCI大鼠痛敏状态(P＜0.05)，大鼠脊髓NR2B的表达，CCI吲哚美辛组和CCI帕瑞昔布组与CCI对照组比较差异无统计学意义，这表明帕瑞昔布钠治疗能够改善CCI模型神经病理性疼痛大鼠的机械性缩足反射阈，起到一定的镇痛效果，其机制可能与脊髓背角NR2B亚基系统可能无关。

Guo等[11]在术后疼痛的研究中发现，预先给予帕瑞昔布钠能够减轻手术导致的痛觉过敏。免疫组织化学表明，与对照组比较，脊髓中p-ERK明显减少。这表明，帕瑞昔布钠能够减轻手术时的切口痛，其对术后痛镇痛作用的机制可能是通过抑制脊髓神经元ERK的激活有关。

2 帕瑞昔布钠的器官保护/恶化作用

帕瑞昔布钠具有器官保护作用，对心、肺等多种器官有保护作用，这可能是由于帕瑞昔布钠具有抗炎作用有关。对于肺，当烧伤导致的急性肺损伤时，产生大量的炎症因子和炎症趋化因子损伤肺组织。帕瑞昔布钠可以通过抑制COX-2的活性以及前列腺素的代谢[12]减少炎症因子(IL-1b、IL-6、TNF-α、MIP-2、MIP-1α)的表达。Abbate等[13]认为，对于缺血性心力衰竭的大鼠，帕瑞昔布钠能够改善心脏的功能。在一项急性心肌梗死的实验研究中[14]，帕瑞昔布钠组能够改善心肌梗死后的重塑，这可能与其能够抑制心肌细胞的凋亡和改善心肌的血供有关。对于心脏，在永久性的冠脉结扎和缺血再灌注这两种模型中，帕瑞昔布钠可以减少永久性的冠脉结扎导致的心肌梗死面积，但不能减少缺血再灌注所导致的心肌梗死面积，这可能与其抑制凋亡有关[15]。但是有研究发现，在肾的缺血性再灌注中，帕瑞昔布钠能够加速肾功能的恶化[16]。双肾缺血30 min，再灌注3 h，与缺血再灌注组比，帕瑞昔布钠组的血尿素和血肌酐明显上升，内生肌酐清除率明显下降，使肾功能恶化。次此外，Höcherl等[17]发现，在内毒素导致大鼠的急性肾损伤实验中，帕瑞昔布钠能够提高内生肌酐清除率，改善肾功能，但是在缺血再灌注导致的肾损伤时，并不能改善。这也说明了帕瑞昔布钠对肾脏功能具有双重作用。

3 帕瑞昔布钠的抗肿瘤作用

帕瑞昔布钠能够明显提高用免疫疗法治疗的患肿瘤动物的生存率，Eberstal等[18]在研究帕瑞昔布钠对多形性胶质母细胞瘤的作用时发现，帕瑞昔布钠和免疫治疗一起运用能够引起全身性的Th1辅助细胞的免疫反应，并使血浆中的IFN-γ水平明显上升，而单独使用帕瑞昔布钠没有这种效果。这就表明，帕瑞昔布钠和免疫治疗一起运用能够提高免疫能力，发挥抗肿瘤的作用。Zagani等[19]认为，在结直肠肿瘤的实验中帕瑞昔布钠能够下调骨桥蛋白的表达，发挥抗肿瘤的作用，这可能与其能够阻止NR4A2和Wnt信号的传递有关。

4 帕瑞昔布钠的神经保护作用

帕瑞昔布钠能够减少脑缺血再灌注时的神经损伤，其神经保护机制可能与其抑制细胞凋亡以及与它抗炎作用有关。短暂性大脑中动脉缺血后，Kelsen等[20]发现，在自发性高血压的大鼠中具有神经保护作用。Ye等[21]认为，SD大鼠脑缺血再灌注后帕瑞昔布钠能够明显减少脑梗死的面积，并且发现能够改善线粒体介导的神经元凋亡，这种潜在的神经保护机制可能与磷酸化的Akt和GSK-3β有关。在另一项脑神经的保护研究中发现[22]，帕瑞昔布钠能够复苏由缺血再灌注所引起的凋亡的神经细胞，其保护机制可能与GRP78和ORP150蛋白的升高以及抑制CHOP和Foxo1的核转移有关。Polascheck等[23]认为帕瑞昔布钠有神经保护作用，而没有抗癫痫的作用，这与帕瑞昔布钠抑制环氧合酶的作用有关。Wang等[24]认为预先给予帕瑞昔布钠能够减轻缺血再灌注所导致的脑损伤，帕瑞昔布钠能够明显改善神经功能的系统评分，减少梗死面积以及减少HMGB1的TNF-α的表达。

帕瑞昔布钠的神经保护作用还体现在对记忆的改善作用。Reksidler等[25]在大鼠的黑质内注射MPTP建立帕金森病模型，手术前1 d给予帕瑞昔布钠(10 mg/kg)以及术后连续给予帕瑞昔布钠(2 mg/kg)21 d，帕瑞昔布钠能够避免由MPTP处理的大鼠所导致的运动和探索行为的减少，以及不动时间的增加。Western blotting检测也发现帕瑞昔布钠能够避免由MPTP处理的大鼠所导致的黒质和纹状体中络氨酸羟化酶蛋白的减少。这表明帕瑞昔布钠能改善MPTP建立的帕金森病大鼠所导致的运动能力的下降、络氨酸羟化酶的表达下降以及认知功能的障碍。Gong等[26]在七氟烷麻醉的老年大鼠中与七氟烷组比较，帕瑞昔布钠组能够明显缩短水迷宫的潜伏期和增加其通过平台的次数，而且能够避免由七氟烷所引起的突触结构的改变。这表明帕瑞昔布钠能够明显减轻由七氟烷麻醉的老年大鼠所导致的空间记忆障碍。

此外，Peng等[27]的实验发现，帕瑞昔布钠能够减轻手术诱导的老年大鼠海马区的炎症反应，使海马的IL-1β和TNF-α明显下降，发挥了神经保护作用。Kim等[28]认为，硬膜外注射帕瑞昔布钠，不引起脊髓的损伤及功能障碍，为临床上硬膜外应用提供了一定的理论依据。

5 帕瑞昔布钠对血管作用

一系列的实验研究发现，帕瑞昔布钠具有抗新生血管的形成作用。Machado等[29]把大鼠的子宫内膜移植入腹腔来分析帕瑞昔布钠的抗血管作用。20只SD雌性大鼠被诱导成子宫内膜异位症，并随机分为对照组和帕瑞昔布钠组，帕瑞昔布钠肌肉注射持续30 d。实验表明帕瑞昔布钠能够减少移植子宫内膜的大小，并使VEGF和VEGF的受体Flk-1明显下降以及微血管的密度明显减少，发挥抗新生血管的作用。Celik等[30]在蛛网膜下腔出血的实验中20只新西兰白兔被随机分为四组：对照组、蛛网膜下腔出血组、蛛网膜下腔出血+生理盐水组(蛛网膜下腔出血后6 h和24 h给予)、蛛网膜下腔出血+帕瑞昔布钠组(蛛网膜下腔出血后6 h和24 h给予)。48 h后测量基底动脉横截面积和壁的厚度。与蛛网膜下腔出血组或蛛网膜下腔出血+生理盐水组比较，帕瑞昔布钠组的基底动脉横截面积明显增大，而且基底动脉壁的厚度明显减少。这表明在蛛网膜下腔出血后，帕瑞昔布钠能够明显减弱脑血管的痉挛。

综上所述，除了镇痛作用外，帕瑞昔布钠在很多领域也得到了应用，但是其目前的研究还不够透切，仍有很多的疑点和争论有待解决，有待于进一步研究帕瑞昔布钠的非镇痛作用，为进一步应用于临床的非镇痛作用提供理论依据。

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Mechanisms and progress of parecoxib sodium.WANG Bo

1,KUANG Xin1,TIAN Shao-wen2.1.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,CHINA;2.Department of Physiology,Medical School of Nanhua University,Hengyang 421001,Hunan,CHINA

Parecoxib sodium,a novel COX-2 specific inhibitor,is now widely used in clinical prevention and treatment of moderate to severe pain.Recent studies have suggested that parecoxib sodium exerts not only an analgesic effect but also some non-analgesic effects.Parecoxib sodium reduces cerebral ischemic neuronal damage,protects or deteriorates ischemic organs,produces anti-tumor effects,as well as against angiogenesis effect.The study on the non-analgesic effects of parecoxib sodium provides theoretical basis for expanding its clinical applications.In this paper,we reviewed the progress in the functional roles of parecoxib sodium and its underlying mechanisms.

Parecoxib;Analgesics;Neuroprotection;Anti-tumor

R971+.1

A

1003—6350（2014）23—3496—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1365

2014-06-10)

国家自然科学基金（编号：81171281）

旷 昕。E-mail：kx6924@126.com