糖尿病肺损伤的研究进展

李 莎，白育庭

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院临床医学院)

糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，高血糖的持续状态可导致心脏、肾脏等组织器官的代谢异常、结构改变以及功能障碍。糖尿病患者致死致残主要原因是其并发症，目前，人们对糖尿病并发症的研究主要集中在糖尿病肾病、糖尿病心血管病、糖尿病性周围神经病变、糖尿病病足、糖尿病性视网膜病变等，而对糖尿病肺损伤的研究还比较少。随着对糖尿病研究的深入，糖尿病引起的肺部损伤被越来越多的学者所认识。现在笔者就近年来国内外对糖尿病肺损伤的研究进行综述。

1 糖尿病肺脏病理学及组织形态学改变

近年来的研究发现糖尿病肺脏损伤，病理学改变主要集中在肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管、肺泡间隔、肺间质胶原成分、炎性细胞等，表现为肺泡上皮、肺泡上皮细胞基底膜、肺泡壁、肺泡毛细血管基底膜、支气管基底膜增厚，肺泡间隔增厚，肺间质胶原成分增多，炎性细胞侵润等。穆维新等［1］通过光镜观察12周糖尿病大鼠肺组织，发现其肺组织结构紊乱，支气管壁、肺泡间隙及肺泡壁增厚，肺泡萎缩、塌陷，肺泡上皮细胞显示不清，肺间质、血管周围细胞外基质及成纤维细胞增多，并有炎性细胞侵润。聂丽萍等［2］用光镜亦发现糖尿病组大鼠肺组织结构紊乱，血管周围和肺间质有炎症细胞侵润，肺泡间隙增厚，胶原蛋白含量明显增多，肺泡萎缩、塌陷。张静萍等［3］对糖尿病大鼠肺组织用透射电镜进行观察，看到肺组织中毛细血管基底膜及Ⅱ型肺泡上皮细胞基底膜有不同程度增厚，同时Ⅱ型肺泡上皮细胞内可见部分线粒体肿胀，粗面内质网扩张，偶有脱颗粒。另外，可见在肺间质内胶原蛋白增多。

2 糖尿病肺功能的改变

近年来国内外学者对糖尿病在肺功能方面的影响研究得较多，糖尿病肺功能的改变主要是肺弥散功能及肺通气功能的改变，其表现为阻塞性、限制性及混合性通气功能障碍，肺弥散功能障碍表现为肺弥散功能下降。目前研究证实［4］，糖尿病患者肺通气功能异常参数主要包括肺总量、肺活量等，弥散功能异常参数主要包括一氧化碳弥散量、每升肺泡通气量之一氧化碳弥散量等。周峥等［5］对58位2型糖尿病患者的肺弥散功能、肺通气功能进行测定，研究结果显示:2型糖尿病患者存在着表现为肺一氧化碳弥散量显著下降的肺弥散功能障碍和肺活量的显著下降以及第一秒时间肺活量降低的以限制性为主的通气功能障碍。唐颖等［6］对100例2型糖尿病患者进行常规通气功能、弥散功能检查，结果显示糖尿病患者存在着通气功能障碍并且为限制性通气功能障碍，弥散功能亦明显下降。

3 影响糖尿病肺功能变化的相关因素

3.1 与病程、年龄、微血管并发症的相关性

蒋建中［7］通过对125例糖尿病患者的肺通气功能、弥散功能进行测定发现，患者病程在10年及以上时，测得的结果均与病程在10年以下的患者有显著的差异，肺功能更低下，提示病程越长肺功能损伤越明显。余明业等［8］对63例2型糖尿病患者的肺弥散功能进行检测，检测结果发现其中伴有微血管病变的2型糖尿病患者弥散功能的异常阳性率达44.83%，明显高于无微血管病变组，病程在10年及以上的2型糖尿病患者弥散功能的异常阳性率为46.67%，亦明显高于病程在10年以下的2型糖尿病患者，说明了有无微血管病变及病程的长短对肺弥散功能的改变有着重要作用。

3.2 与血糖水平，胰岛素抵抗的相关性

周峥等［5］以糖化血红蛋白为检测指标，糖化血红蛋白可较稳定反映抽血前2～3个月血糖水平，结果提示长期高血糖可使肺功能受到损害，随着糖化血红蛋白增高，肺弥散功能明显下降，说明糖尿病患者的肺功能与血糖水平有关。孙建勋等［9］研究表明，糖尿病肺弥散功能与胰岛素抵抗呈显著负相关。

3.3 与吸烟的相关性

经流行病学研究发现，吸烟史对糖尿病患者肺功能是最大的影响因素之一，并且远大于糖尿病病程及年龄因素的影响。寿志南等［10］的研究结果显示，对糖尿病患者吸烟者在肺功能损害方面明显大于非吸烟者，提示吸烟会加重糖尿病患者的肺功能损害。

4 糖尿病肺损伤的可能机理

4.1 氧化应激

氧化应激是指活性氧分子和/或活性氮分子的过度产生，或者抗氧化防御系统能力降低，导致组织损伤。氧化应激被认为是各种糖尿病并发症的一个主要原因，很可能也是主要发病机制［11］。在糖尿病肺组织中，活性氧水平增高，并通过激活多种信号传导通路，导致肺组织细胞损伤;活性氮激活NO/ONOO-信号传导通路，导致肺内过氧亚硝基阴离子(ONOO-)、NO等合成增多，造成蛋白质、脂质、核酸等生物大分子物质过氧化、硝基化，细胞结构及功能改变，从而引起肺组织的损害。梁俊清等［12］检测糖尿病大鼠肺组织中一氧化氮和丙二醛的含量及超氧化物歧化酶的活性，与正常组相比，糖尿病组NO、MDA高于正常，SOD活性低于正常组，并且在糖尿病组肺组织中可见ONOO-特异性代表物硝基酪氨酸的表达和分布。结果提示，糖尿病时肺组织损伤，可能与长期高血糖所诱导产生的大量自由基有关。另外，NO/ONOO-通路可能是糖尿病造成肺组织细胞损伤的机制之一。

4.2 蛋白非酶糖基化作用

持续高血糖状态下蛋白质非酶糖基化反应是糖尿病并发症发生发展中的重要机制，研究表明组织蛋白非酶糖基化在糖尿病肺损伤中起着重要的作用。人类在持续高血糖的状态下会导致许多核酸蛋白、结构功能蛋白发生非酶糖基化反应，由此会形成糖基化终产物(AGEs)［13］。与细胞表面的晚期糖基化产物受体(RAGE)结合后产生大量的自由基，参与氧化应激，另外，白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)释放也增加，刺激AGEs蛋白的清除降解，同时也损伤内皮及促进阴离子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加，而氧化应激也可通过糖氧化、自身氧化参与AGEs的形成。Hori O等［14］等认为AGEs可与细胞膜上RAGE结合，通过生成大量氧自由基而作用于肺泡基底膜的Ⅳ型胶原分子，从而引起肺组织功能及结构的改变。

4.3 其他机制

核转录因子(NF-κB)在晚期糖尿病并发症的发生中也起着重要的作用。Cukurova等［15］研究发现，NK-κB抑制剂可以明显减轻肺泡基底膜增厚和肺间质单核炎症细胞的浸润，提示NK-κB抑制剂对糖尿病大鼠肺脏具有保护作用。

器官局部的肾素-血管紧张素系统在糖尿病器官损伤中起着重要作用。黄宇倩等［16］研究结果显示糖尿病肺组织中的血管紧张素II浓度显著升高并且血管紧张素II的I型受体(AT1R)表达上调，表明肾素-血管紧张素系统活性增加。糖尿病大鼠肺组织中肾素-血管紧张素系统活性增加，可能参与了肺组织的损害。

大鼠肺组织中也存在炎症反应。近年来的研究表明，NF-κB、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)的异常表达在糖尿病肺炎性病变中起重要作用。刘光等［17］对糖尿病大鼠进行观察测定显示糖尿病组大鼠肺组织结构紊乱，肺泡间隙增厚，胶原蛋白含量明显增多，肺间质和血管周围有炎症细胞浸润，肺组织NF-κB、IL-4、IL-6表达增多，提示糖尿病大鼠肺炎症的发生可能与NF-κB、IL-4、IL-6的表达变化有关。

5 小结

总之，近年来越来越多的研究证明肺脏是糖尿病损害的靶器官，糖尿病引起的肺部损伤受到越来越多的重视，但是目前对糖尿病肺损伤的机理研究尚未十分清晰，所以对糖尿病肺损伤进行深入的研究，进一步探讨糖尿病肺损伤的机制具有重要意义。

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