Leptin、IGF-1、IGFBP-3、LH 峰值与性早熟关系的研究进展

冯岩 闫红 李贵霞 李梅

性早熟是指在8岁前的女孩、9岁或9.5岁前的男孩呈现出第二性征的病变［1］。近年来，随着食物添加剂等各种污染出现，在日常生活中，儿童性早熟的发病率明显增高(达 0.6%)［2］，多出现在女孩，男女比例为1/23～1/3［3］。本病对患儿的危害明显，青春期提前出现，最终身高低于按正常青春发育的同龄儿童。目前临床上一般通过病史、体检和骨龄、盆腔B超等辅助检查，内分泌检查作出初步诊断，其中黄体生成素释放激素(LHRH)刺激试验检查在真、假性早熟的鉴别诊断中有重要意义。血清瘦素(leptin)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGF-binding protein 3，IGFBP3)水平的升高表示特发性中枢性性早熟(Idiopathic central precociouspuberty，ICPP)患儿下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic pituitary gonadal，HPG 轴)真性启动，因此，血清IGF-1、IGFBP3和leptin与儿童性早熟关系的研究对诊断具有重要意义。

1 性早熟病因及分类

儿童性早熟根据病因分三类:(1)中枢性性早熟:也称真性性早熟(CPP)，由于HPG轴功能的过早启动，性发育过程和正常的青春期发育顺序一致，只是年龄小于正常发育年龄。(2)外周性性早熟:也称为假性性早熟(PPP)，此类性早熟不依赖于HPG轴功能，虽然有性激素水平升高以及第二性征发育，但没有性腺发育。(3)单一性性早熟:此类性早熟一般为单纯的个别性征发育，没有性腺发育，月经初潮也没有性激素的变化［4］。CPP又可根据病因分为中枢器质性CPP和ICPP。中枢器质性CPP主要多见于脑积水、多发性神经纤维瘤、下丘脑错构瘤等［5，6］。由于中枢性性早熟与外周性性早熟的临床转归及治疗方案不同，因此正确的早期诊断极为重要。

2 性早熟发病机制

青春期是经一系列的神经内分泌和HPG的内分泌程序性发动过程，在初情期，由于复杂的身体发育以及神经内分泌事件致使促性腺激素释放激素(Gonadotrophinhormone-releasing hormone，GnRH)的激活，促性腺激素分泌增加和性腺完全成熟，生物个体逐渐获得生殖能力［7］。研究表明，HPG轴的波动是在青春发育时期生物个体内分泌变化的核心，而此核心的功能又受到青春发动点的控制，青春发育启动是在神经元-神经胶质细胞间，多种兴奋-抑制性基因和神经内分泌调控物质(如leptin等肽类、各种细胞生长因子与性激素、GnRH)间呈多重网络性的相互诱导，交互作用的结果［7］。很多因素都会影响青春发动点的启动，比如生物个体的生存环境、营养状态、遗传基因、生理结构、精神状态、社会因素等等，尤其在动物养殖，食品的加工生产等过程中各种添加剂的随意使用，在这一系列复杂的相互作用的各个环节中，任何一个环节发生了异常，均可引起青春期发育的异常，从而出现性早熟或性发育迟缓的发生。

动物实验和人体观察证明，促性腺激素释放激素与靶细胞膜上的受体结合，刺激垂体分泌促性腺激素(Gn)，即促黄体生成素(LH)和促卵泡成熟素(FSH)的生成，此激素促进卵泡或睾丸发育并分泌雌二醇(E2)或睾酮(T)，在青春期前，儿童下丘脑分泌的Gn-RH甚少，垂体-性腺轴功能处于较低的水平。进入青春期后，LH和FSH分泌随着GnRH的分泌脉冲和分泌峰值的逐渐增加而增加，低水平的性激素不足以反馈抑制GnRH的分泌，中枢抑制被解除，HPG轴功能被激活，性腺进一步发育，性激素水平也相应增高，导致性器官发育和性征的出现。这就是青春期启动的“性腺稳定器”学说。

中枢性性早熟是由于HPG功能提前激活所致，导致生物个体提前出现生殖能力。其中特发性中枢性性早熟是因下丘脑的神经内分泌功能失调，由下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的促性腺激素释放激素所致［8］，其发病机制还尚未十分明确。

机体能量状态也与青春发育密切相关。研究发现，IGF-1、leptin等作为外周能量代谢信号在HPG轴中起关键作用，联系下丘脑GnRH释放和躯体生长发育，调节青春期生殖功能的发育［9］。另有研究显示，用富含氨基酸成分食物饲养的动物比用富含碳水化合物饲养的动物，LH脉冲分泌更加显著而恒定，提示营养代谢与青春期的发育有着密不可分的关系［10］。

3 因子生物学特性及与性早熟发病机制的关系

3.1 Leptin Leptin是由脂肪细胞合成的，分子量为16KD，含有167个氨基酸的残基，最终分泌到血浆中的瘦素则是由146个氨基酸组成，是人和动物肥胖基因(ob gene)的蛋白激素产物。存在于血液循环中的leptin以游离型和结合型两种形式存在，约80%的瘦素是以结合型存在，只有一小部分以游离型存在，瘦素与相应受体结合后发挥生物学效应，而leptin受体的分布广泛，提示leptin可能是一种多靶器官、多功能的激素。而其中一个主要作用就是在人类生殖系统发育和成熟的过程中，由瘦素传递机体能量贮存的信号到生物大脑的中枢，通过激活神经内分泌系统产生各种生物活性物质进入循环，进而促进人类生殖系统的生长发育，调控初情期的启动，维持性成熟和妊娠等生殖活动［10］发生。

Leptin参与促性腺激素释放激素的调节，而且可以直接刺激垂体释放LH和FSH，直接调节卵巢的生理功能，促进子宫内膜增厚和体积增大［11］。因此，Leptin可能在青春期发育中扮演重要角色。有学者提出临界体脂学说，即只有基本体脂达到最低阈值时才能维持正常的月经周期和触发青春期。Casabiell等［12］认为，当营养状态达到一定程度时，Leptin作为青春期启动和生殖允许因子，通过启HPG轴，触发青春期开始。由此产生假说，即在肥胖女童体内存在高水平的Leptin，Leptin通过提供脂肪存储量作为青春期启动和生殖允许因子，启动HPG轴，从而引起性早熟。随着研究的不断深入，人们发现Leptin可以从中枢和外周两个水平上调节性激素，从而影响青春期的启动和发育。

近年来，国内外学者通过大量实验研究探寻Leptin在人类青春发育时期的变化规律，试图找出瘦素对下丘脑-垂体-性腺轴的作用。Carcia-Mayor等［13］研究证实，在女童青春期发育过程当中产生的各种激素，第一个升高的激素是瘦素，随后才有促卵泡成熟素、黄体生成素、雌二醇的上升，由此认为瘦素是青春期发育的启动因子，leptin作为一个代谢信号对HPG轴产生作用。金献江等［14］研究，在青春早期BMI与青春发育前对照并无差异时，血清Leptin水平已显著升高，提示在机体代谢性信号中对血清中瘦素水平的变化更为敏感。由此我们认为，特发性中枢性性早熟的发病需要一定量的体脂及瘦素水平，所以瘦素可以作为特发性中枢性性早熟早期诊断的参考指标进行检测，更有利于ICPP的鉴别诊断。

3.2 IGF-1、IGFBP3 胰岛素样生长因子(Insulin like growth factor，IGF)，1957 年被发现，分子量为 7649D，是一种具有多种生物功能的细胞增殖调控因子，化学结构与胰岛素类似，IGF主要包括两种多肽，与胰岛素原60%同源的被命名为胰岛素样生长因子-1，与胰岛素原40%同源的为胰岛素样生长因子-2。

IGF-1是一个由70个氨基酸组成的单链碱性蛋白，分泌部位广泛，主要由肝脏产生，腺垂体分泌的生长激素(Growth hormone，GH)作用于肝细胞膜上的GH受体，刺激IGF基因表达，从而合成、分泌IGF-1。人体出生后就能检测到IGF-l，在整个儿童期随着年龄的增长胰岛素样生长因子-1的浓度也随着增高，在青春期达到高峰后逐渐下降。现已证实胰岛素样生长因子-1对生长激素有很强的依赖性，单一血清胰岛素样生长因子-1的测定可反映外周靶器官正常的个体生长激素生理状态下的分泌功能［15］，另外，它对下丘脑生长激素释放激素(GHRH)及腺垂体GH的合成具有负反馈调节作用。

IGFBP3基因位于7号染色体上，胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)主要与大部分循环中的IGF结合。目前发现的有6种，即IGFBP 1-6，其中IGFBP-3是人体血中含量最高、作用最强的结合蛋白。它是一种大分子蛋白，由肝脏合成，是血清中最丰富的IGFBP，也是血液中IGF-l的主要载体，与a亚单位共同组成150 kD的三聚体，可延长IGF的半衰期，进而增强IGF的作用，并限制游离IGF水平，从而抑制细胞和组织的生长。IGFBP3的血清中浓度依赖于GH与IGF，促进或抑制细胞的分化和机体的生长，且无昼夜变化。另外，IGFBP3可以间接反映儿童内源性GH的分泌量。

GH 的促生长作用主要由 IGF-1介导［16，17］。王旭等［18］研究发现，人在表现为中枢性性早熟时下丘脑-垂体-性腺轴的启动激活生长轴，进而刺激GH的分泌。相应地，主要介导GH促生长作用的胰岛素样生长因子-1以及与胰岛素样生长因子-1结合蛋白-3(IGFBP-3)二者的水平均显著增加。其中，IGF-1的增加大于IGFBP-3的增加。因此，游离的胰岛素样生长因子-1浓度显著增加，被认为是青春生长加速的主要内分泌基础。另外，IGF-1对GH的分泌有反馈抑制作用。因此，胰岛素样生长因子-1是营养和生殖相互联系的纽带，是启动青春发育的重要信号之一［19］。

由于促生长激素轴是人类在生长过程中的一个重要调控环节，因而GH-IGF-1轴对青春期发育的影响备受人们关注。Bachelot等［20］研究发现，将小鼠敲除胰岛素样生长因子-1基因后，小鼠的卵泡在无腔卵泡期或有腔卵泡早期既停止了发育，并且不排卵，也没有初情期，因此证明游离胰岛素样生长因子可能促进了小鼠卵泡的发生。Suter等［9］对去除性腺的雄性猴进行了研究，在青春发育启动前，他们监测这些猴子夜间的血清GH和IGF-1浓度，发现此时已经有一个明显和持续的增加。这说明生长激素-胰岛素样生长因子-1轴在灵长类动物的青春发育启动中能够促进促性腺激素释放激素脉冲式分泌，因此胰岛素样生长因子-1可能是灵长类动物青春发育启动的信号。甘西伦等［21］在对性早熟女孩子血液中胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3和雌二醇含量的检测后发现，性早熟患者胰岛素样生长因子-1和雌二醇含量明显高于同龄对照组，而胰岛素样生长因子结合蛋白-3含量则明显低于同龄对照组，因而提出检测血液中IGF-1和E2的含量对女性性早熟具有重要的诊断价值。由此可见，大量实验研究表明血清IGF-1及IGFBP-3水平测定对于ICPP患儿有重要的临床意义。

3.3 LH峰值 HPG轴功能被激活时，GnRH分泌量增加，刺激FSH和LH的合成和释放，后者作用于卵巢合成雌激素，雌激素作用于生长板，导致生长加速，骨骼成熟，骨龄超前［8］。注射外源性GnRH后，CPP患儿因HPG轴已启动，注射后LH、FSH均升高，并以LH升高为主;而 PPP患儿因无 HPG轴的启动，故 LH、FSH不升高，或两者均略升高，且以 FSH升高为主［22］。据相关研究显示，对于性早熟患儿，做单次性激素检查并不能很好的对其进行鉴别诊断，GnRH刺激试验才是CPP诊断的重要指标［23］。

4 问题与展望

4.1 青春发动的可能机制及影响因素研究 数十年来，大多数的研究结果认为青春发动机制与下丘脑有关，近年来，虽然进行了大量的动物实验及临床实验观察、研究，但均无法用单一的机制进行完全解释，这可能是一个复杂的调控网络，具体的内在变化和确切调控机制仍未了解得十分清楚。另外，瘦素、胰岛素样生长因子-1与其他性激素和子宫、卵巢、乳房的发育及骨龄的提前关系如何，仍有待于研究者进行进一步的实验研究和观察。

4.2 青春发育中的生长加速并不单纯是生长激素-胰岛素样生长因子-1对骨骼的促生长作用，其中不可缺少下丘脑-垂体-性腺轴的放大、协同等效应，而下丘脑-垂体-性腺轴与生长激素-胰岛素样生长因子-1轴之间的相互影响机制十分复杂，目前尚无发现一确定的影响因素，仍有待于进行进一步的实验研究。

4.3 月经初潮和乳房发育年龄的分离现象大多认为可能与环境内分泌干扰物的直接或间接影响有关，但确切机制尚需进一步研究。

4.4 最新研究表明雌激素受体基因突变或者基因多态性可能是导致儿童性早熟的一个原因，有待进一步研究［24］。

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