Caveolae/Caveolin与糖尿病及相关并发症的研究进展

唐人民综述，邹秀兰审校

(1.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002；2.三峡大学人民医院内分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae/Caveolin与糖尿病及相关并发症的研究进展

唐人民1综述，邹秀兰2审校

(1.三峡大学医学院，湖北 宜昌 443002；2.三峡大学人民医院内分泌科，湖北 宜昌 443000)

Caveolae(小窝结构)是细胞质膜上一种富含胆固醇和鞘脂的特异性囊状结构脂筏。近年来研究发现其特异蛋白Caveolin(小窝蛋白)通过影响胰岛素信号转导的作用从而改善胰岛素抵抗。同时，Caveolae/ Caveolin通过对内皮细胞的损伤及其与对肥胖相关因素的作用，参与糖尿病的形成及发展。本文主要就Caveolae/Caveolin在糖尿病及糖尿病并发症中的作用进行综述。

小窝结构；小窝蛋白；糖尿病；糖尿病并发症

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病，其病因及发病机制一般认为与胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷有关。在中国，糖尿病患者患病率达9.7%，总体人数9.2千万，且呈逐年加快上升的趋势[1]。糖尿病成为继心血管、肿瘤之后，当前危害公共健康的三大疾病之一，目前已经成为危险人民健康的重大社会问题，被《国家中长期科学技术发展规划》中需重点防治的重大专项疾病。近年来，小窝结构(Caveolae)和小窝蛋白(Caveolin)在糖尿病方面的作用得到了不少关注。Caveolae/Caveolin通过与胰岛素受体相互作用，参与体内葡萄糖、脂肪代谢等方面来调节胰岛素敏感性，是治疗糖尿病的新位点。

1 Caveolae/Caveolin的主要生理功能

Caveolae是一种特化的细胞质膜结构，定位于或存在于细胞质膜附近。Caveolin是Caveolae的特异蛋白，也是发挥生理功能的关键蛋白。已经证实其有3组成员：Caveolin-1～3，而Caveolin-1则是目前了解最多的蛋白。Caveolin有3个独特的结构域：跨膜结构域、寡聚化结构域和脚手架结构域(Caveolin scaffolding domain，CSD)。许多信号分子在Caveolin上的集中或定位，使得Caveolin可以为这些信号分子发挥生物学作用提供平台，从而参与多种信号通路的调节。Caveolin主要是通过CSD与各种信号分子的催化亚基结合从而调节信号转导。Caveolin对信号分子主要起抑制作用，通过抑制细胞增殖，促进细胞的成熟与分化，维持细胞的稳定[2]。

2 Caveolae/Caveolin与糖尿病

2.1 Caveolae/Caveolin与胰岛素的信号转导在大多数情况下，Caveolin在各种生长受体和激活酶中的最终效应是抑制生长和增长。但对胰岛素信号来说，Caveolin并不抑制胰岛素信号，甚至可以说是激活该途径的关键因素[3]。Caveolin-1基因敲除小鼠与对照组相比，显示出更高的空腹血糖、胰岛素水平[4]。尽管缺乏Caveolin-1基因并不会直接导致糖尿病，但却是易感因素[5]。

2.1.1 Caveolae/Caveolin调节IR的活性及内吞胰岛素信号转导的第一步便是胰岛素和胰岛素受体(Insulin receptor，IR)结合，在信号转导中意义重大。因此，Caveolin结合基序上的IR发生突变，会导致严重的胰岛素抵抗[6]。Caveolin对IR的信号是积极作用：Caveolin-1通过和IR的β亚基相互作用，提高IRS-1的磷酸化。此外，在脂肪细胞中Caveolin-1有稳定并折叠成熟IR的作用[7]。Otsu等[8]用腺病毒基因转染技术，使得肝细胞中Caveolin-3过度表达，IRS-1的活性被提高，并最终证实Caveolin能提高了IR信号。在体外肝细胞实验中，Caveolin-1对IR的活性是正调节物，通过Caveolin-1与IR的相互作用，即Caveo-lin-1的CSD与IR结合后直接或间接地提高IR激酶的活性[9]。IR在胰岛素刺激之后被内吞，而IR的内吞则是在Cavelae的调控下完成的[3]。自体磷酸化的IR催化Cavelin-1的酪氨酸14的磷酸化，进而触发IR快速内吞(＜3 min)[10]。同时，Caveolin通过稳定并折叠成熟IR，从而能够减慢IR的内吞过程。

2.1.2 Caveolae/caveolin与GLUT4的定位及内吞葡萄糖转运子4(Glucose transport 4，GLUT4)转位是胰岛素信号转导途径的最后一步，也是胰岛素发挥效应的关键一步。胰岛素通过诱导GLUT4转运到质膜中，从而提高血液中的葡萄糖摄入进细胞，最终降低血糖。在不同的技术手段下，陆续有研究也提示GLUT4定位于Caveolae上。除了在定位方面，Caveolae对于GLUT4内吞是必须的，胰岛素能阻碍Caveolae依赖的内吞[11]。大量证据证明在脂肪细胞、肌细胞中GLUT4的内吞均涉及Caveolae和网格蛋白，而且大部分的GLUT4的内吞是依赖Caveolae，而非网格蛋白[12]。同样，Costin的试验表明，在脂肪细胞中GLUT4参与IR的内吞，并且这一过程会被胰岛素减缓，而且这一过程是通过非网格蛋白依赖途径[13]。因此，GLUT4可以作为胰岛素抵抗的新靶点，通过上调骨骼肌细胞表面的GLUT4，能够促使葡萄糖进入骨骼肌，进而改善胰岛素抵抗[11]。

2.2 Caveolae/Caveolin与内皮细胞损伤在人类中2型糖尿病与内皮细胞的损伤有关[13]。一方面，内皮细胞起着胰岛素跨细胞转运的作用，而这一作用正是由Caveolae调控的过程；另一方面，在肌肉和脂肪组织中胰岛素引导血流方向并控制血流量的调控过程，也是由于Caveolae通过控制内皮细胞氮氧化物合酶（Endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，继而调控NO的释放来实现的[14]。血管中eNOS表达的减弱或活性降低是由于Caveolin-1和eNOS的嵌合绑定抑制了eNOS的活性造成的。Caveolin-1表达增加，ACE酶活性升高，抑制了eNOS活性，从而减弱了NO的作用，从而导致了内皮细胞的缺陷[8]。Caveolin-1的上调同时也提供了一个平台使得内皮细胞活化，从而使得活性氧化氧自由基(ROS)的表达增加，从而降低NO的生物利用率[15]。许多多酚类化合物能够阻碍Caveolae介导的信号转导，增加NO并抑制血管的炎症[15]，这可能是治疗糖尿病及其血管并发症的新靶点。

2.3 Caveolae/Caveolin与肥胖研究发现Caveolin-1基因敲出的小鼠表现出对饮食导致肥胖有抵抗，而且有脂肪组织的萎缩[16]。在网膜脂肪组织中，Caveolin-1的mRNA表达水平与体重指数、腰围、甘油三酯、胰岛素敏感指数均呈负相关[17]。众所周知，肥胖是导致胰岛素抵抗的主要原因之一。肥胖和胰岛素抵抗是通过慢性炎症相联系的。炎性刺激能促进Caveolin-1的表达增多，同时Caveolin-1的表达可能通过抑制上游的抗氧化抑制酶来恶化炎症应答[15]。单纯性肥胖和糖尿病合并的肥胖都表现有炎性生物标记CRP等的升高，并且皮下脂肪组织中Caveolin-1的表达都明显升高，但2型糖尿病合并肥胖组比单纯肥胖组升高的更明显[18]。但在Catalan等[19]的实验中，肥胖的人的脂肪组织中Caveolin-1的表达增多，而在单纯2型糖尿病的人脂肪组织中并不十分显著。考虑是肥胖人的脂肪细胞中Caveolin-1的表达增多是肥胖的代谢反应，是为了增加脂肪酸类物质跨质膜的运输[3]。

3 Caveolae/Caveolin对糖尿病并发症的影响

3.1 糖尿病大血管病变糖尿病大血管病变是糖尿病患者预后的关键因子，血管内皮损伤则是糖尿病血管病变的基础。有许多证据显示，Caveolin-1可能在动脉粥样硬化形成初期发挥作用。在内皮细胞中，Caveolae和Caveolin-1通过促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)颗粒从血液向内皮下间隙的跨细胞转运作用发挥一定的致动脉粥样硬化作用。Kübra等[14]实验发现，1型糖尿病和2型糖尿病组的小鼠中，海绵体和大动脉的Caveolin-1表达增多，大动脉的对去甲肾上腺素的收缩反应明显受损，且对乙酰胆碱剂量依赖性的松弛反应也明显衰弱，进一步指出Caveolin-1在糖尿病中大血管损伤中扮演着重要作用。

3.2 糖尿病周围神经病变长期以来，对糖尿病神经病变发病机制的探讨多集中于损害性因素方面，即缺血、缺氧、异常高血糖-山梨醇旁路活性、糖基化终产物的增多和过多氧自由基造成的生物膜损伤等。而最近Yu等[20]的研究发现高血糖应激导致Caveolin-1表达下调，使神经调节蛋白诱导的脱髓鞘病变和髓鞘蛋白的丢失更严重。同时高血糖及Caveolin-1表达下调促进了神经调节蛋白诱导的有髓轴突退变，这些都是导致糖尿病神经病变的因素。

3.3 糖尿病脂质代谢异常全身脂肪组织中Caveolin-1的表达和空腹甘油三酯有关，皮下脂肪中Caveolin-1的表达与空腹甘油三酯成反比，Fernández-Real等[21]提出可以将Caveolin-1视为甘油三酯代谢的保护角色。Hahn-Obercyger[9]的实验证实，在高胆固醇饮食的小鼠中游离脂肪酸和甘油三酯的减少是Caveolin-1蛋白升高的作用，Caveolin-1通过CD36/FAT转运体，储存甘油三酯到脂肪小滴中，并调控着甘油三酯的代谢。在缺乏Caveolin-1的脂肪细胞中，自体吞噬系统被激活，使得大量细胞成分被降解[22]。在缺乏Caveolin-1的脂肪细胞中脂肪小滴表面的磷酸核蛋白都会受影响，使得脂肪小滴扩增不能，从而使脂肪小滴生成抵抗和成熟障碍[23]。这些都说明Caveolin-1有一定抑制脂肪代谢的作用。

3.4 糖尿病性白内障糖尿病对晶状体的损害具有特征性，最常见的病理改变为晶状体前、后囊膜下混浊，且晶状体上皮细胞(Lens epithelial cell，LEC)密度显著低于其他类型白内障。且糖尿病性白内障的发生与晶状体上皮细胞凋亡及增殖特性的改变有关。高血糖为晶状体上皮细胞凋亡的重要诱发因素，晶状体上皮细胞凋亡和增殖活性的改变必定会引起屏障功能的破坏，晶状体内环境代谢失衡，最终导致白内障。Zhang等[24]发现，在高糖的环境中，Caveolin-1的表达降低，晶状体上皮细胞凋亡增多，并指出Caveolin-1能抑制晶状体上皮细胞凋亡。

4 展望

总而言之，Caveolin/Caveolae在糖尿病甚至及其相关并发症的发生发展中，均发挥着不小的作用。但在机制方面，仍有不少机制尚不清楚或存在争议，相信随着研究的不断深入，其在糖尿病方面的作用会更加明确。同时，Careolae/Cavolin的研究也在糖尿病治疗方面找到了一些新的靶点，如上调骨骼肌细胞表面的GLUT4，及阻碍Caveolae介导的信号转导的多酚类化合物等，这都为将来糖尿病的预防与治疗提供了新的方向。

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Advances on the relationship between Caveolae/caveolin and diabetes mellitus and its complications.

TANG Ren-min1,ZOU Xiu-lan2.
1.Medicine Scinence of Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei, CHINA;2.Department of Endocrinology,People's Hospital of Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

Caveolae is a specific capsular structural lipid raft located in plasmamembrane,this structure is rich in cholesterol and sphingolipid.Recently,its specific protein caveolin has been demonstrated to involve in insulin resistance by regulate insulin signal transduction.Caveolae/Caveolin is also believed to play a role in obesity and diabetes mellitus development by endothelial injury mechanisms.This review focused on the role of Caveolae/Caveolin in the developmentof diabetes mellitus and its complications.

Caveolae;Caveolin;Diabetes mellitus;Diabetic complications

R587.1

A

1003—6350（2014）08—1161—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.08.0449

2013-11-14)

邹秀兰。E-mail：zouxl61@126.com