重症肝炎患者细胞因子动态变化的研究进展

李芙蕾，余祖江

(郑州大学第一附属医院感染科 河南郑州 450052)

重症肝炎又名肝衰竭，是指多种因素导致严重的肝脏损伤，以致合成、排泄、解毒和生物转化等方面产生障碍或失代偿，出现凝血功能下降以及肝性脑病等临床症候群，根据病理组织学特征及病情发展速度，其可分为4类:急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭［1］，病死率高。在重症肝炎发生发展及预后中，促炎因子(肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、IL-12、IL-18)、抗炎因子(IL-4、IL-10)等扮演重要角色，并成为近年研究的热点及重点。现综述如下。

1 细胞因子的来源及作用

1.1 促炎因子的来源及作用 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要由活化的单核-吞噬细胞产生，与肝细胞TNF-R1结合，将凋亡信号向细胞内部传递，活化Caspase蛋白酶家族，致肝细胞大面积坏死［2］，同时形成微血栓致微循环障碍，对肝脏进行第二次打击。TNF-α也激活了磷脂酶A，增强血小板活化因子和白三烯的活性，诱导细胞氧自由基产生。干扰素-γ(IFN-γ)活性水平反应了Th1细胞的功能［3］，清除病毒感染的肝细胞并增加肝细胞对TNF-α敏感性，加重TNF-α介导的肝细胞损伤。HBsAg转基因小鼠的暴发性肝炎研究显示，细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)遇到抗原时，分泌IFN-γ活化巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴毒性 T细胞和中性粒细胞，扩大炎症效应［4］。IFN-γ受体缺乏的HBsAg转基因小鼠动物模型中则见不到上述现象［5］。白细胞介素IL-12主要由树突状细胞、单核-巨噬细胞产生，可调节CD4+辅助性T细胞分化为Th1［6］，促进细胞的免疫应答。白细胞介素IL-12可以活化 NK细胞和 CTLs，增强抗病毒、抗肿瘤效应［7］。

1.2 抗炎因子的来源及作用 白细胞介素IL-4为Th2细胞分泌的抗炎因子，抑制多种炎症介质的产生，与肝炎慢性化有关。研究显示，重型肝炎患者IL-18大量激活，同时IL-4也被大量激活以防止过度炎症损害［8］。白细胞介素IL-10主要是由Th2细胞产生，其在内毒素诱发的肝脏损伤中主要表现为抗炎作用，它能抑制TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的分泌，对肝窦区域性免疫反应的调节具有重要作用。在D-Gal/LPS诱导的肝细胞损伤中，IL-10可下调肝脏局部细胞因子水平，抑制淋巴细胞、血管内皮细胞黏附分子(ICAM-1、VCAM-1等)的表达，减轻肝细胞的损伤［9］。

2 重症肝炎患者细胞因子的动态变化及预后

2.1 促炎因子的动态变化和预后相关性 重症肝炎患者TNF-α、IFN-γ、IL-12 水平升高，但其与预后的相关性却不同。研究显示［10］，重症肝炎患者初期的TNF-α水平高于健康组，但其水平与预后无相关性，随着病情发展，死亡组的TNF-α水平逐渐升高，而存活组的TNF-α逐渐下降。TNF-α水平的下降更利于患者病情的好转，提示肝细胞凋亡减少。死亡组患者IL-12水平治疗前后均高于存活组，且两组均高于健康组，证实疾病早期尤其在病情较重的患者中发生了强烈清除反应，IL-12水平增高与预后呈负相关［10］。急性重症肝炎患者IFN-γ表达明显高于慢性肝病患者及健康组，和IL-18表达呈正相关，提示其加重炎症反应，但与预后无相关性［11］。在急性肝衰竭小鼠模型中，IL-12与IFN-γ表达呈正相关且均显著增加，提示两者可能协同诱导，共同扩大炎症反应，加剧了免疫介导的肝细胞损伤［12］。另有研究显示 TNF-α、IFN-γ 水平依次升高，提示可能共同参与了D-Gal/LPS诱导的急性肝损伤［13］。慢加急性肝衰竭患者，TNF-α、IFN-γ表达明显高于慢性肝病患者及健康组［14］。然而足够水平的TNF-α可以抗凋亡以及促肝细胞增生，如何抑制细胞因子过度生成而同时又保留它们有利的作用在目前重症肝炎治疗研究中是很关键的问题之一［15～16］。

2.2 抗炎因子的动态变化和预后相关性 重症肝炎患者的IL-4、IL-10水平升高。研究显示存活组IL-4持续性升高，提示Th2细胞占优势，炎症减轻，而死亡组极期后IL-4产生减少，可能为Th1细胞功能持续亢进，抑制了Th2细胞，肝脏炎症坏死程度不断加重［8］。所以，严重的肝损害后，存活组抗炎反应持续时间较长，与损伤性细胞因子的迅速下降并不同步，但持续高水平的IL-4不利于病毒的清除，且IL-4具有加快肝脏纤维化的作用［17］。急性肝衰竭的患者外周血中IL-10的水平明显升高，其升高水平和预后呈正相关，但和总胆红素的水平呈负相关［11］。慢加急性肝衰竭的患者IL-10水平较健康组和慢性乙型肝炎患者明显升高［14］。IL-10水平的升高可抑制过强的炎症反应，减轻组织损伤，然而持续的抗炎会导致免疫抑制，与预后呈负相关［18-19］。Wasmuth 等［20］研究显示重型肝炎患者具有“免疫麻痹”的表现，外周血IL-10的持续升高可能抑制单核细胞的活性，从而导致前炎性细胞因子分泌减少，这与逐渐上升的感染率和病死率有密切关系。也有研究显示，随着病情逐渐加重，IL-10水平也逐渐升高，而重型肝炎中晚期升高最为明显，重型肝炎早期和慢性乙型肝炎患者相比较差异无统计学意义［21］，证实炎症早期就有炎症和抗炎症的相互作用，而抗炎症的作用则主要发生在中晚期。

3 结语及展望

重症肝炎疾病过程中，免疫系统被激活，刺激巨噬细胞释放多种细胞因子，各种细胞因子构成统一的网络，相互协调、相互拮抗，以抵抗外界不利因素的侵袭，维持机体正常的免疫水平。如果某些细胞因子的量或者其受体表达水平出现变化，都会影响细胞因子网络的平衡，导致肝脏的炎症反应加重，细胞坏死增多。重症肝炎早期，促炎因子 TNF-α、IFN-γ、IL-12及抗炎因子IL-4、IL-10均高于健康组及其他对照组，提示疾病早期有炎症和抗炎症的相互作用，但以炎症表现为主，并且Th1细胞占优势。随着疾病的发展，若TNF-α水平下降，IL-4水平上升，提示疾病逐渐由炎症表现转为抗炎症表现，存活率上升，IL-12和IFN-γ水平升高提示病情加重，不利于预后;死亡组患者则表现为TNF-α水平升高，IL-4水平下降，提示炎症程度较存活组重，故肝损害较重。死亡组病情得不到有效控制，IL-10晚期可明显升高，引起免疫抑制，与逐渐增加的感染率和病死率上升有关。所以，在重症肝炎患者的疾病转归过程中，检测相关细胞因子的水平以预测预后的情况，评价治疗效果，研究可以调节细胞因子的药物以提升重症肝炎患者的治愈率具有良好的前景。

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