Chemerin的研究进展

敖 雪，苏雨江

(中南大学湘雅医学院附属海口医院心血管内科，海南 海口 570206)

·综 述·

Chemerin的研究进展

敖 雪，苏雨江

(中南大学湘雅医学院附属海口医院心血管内科，海南 海口 570206)

Chemerin是新发现的脂肪细胞因子，它可由脂肪细胞分泌，通过自分泌途径作用于自身受体CMKLRl，促进脂肪细胞分化及葡萄糖转运，从而影响糖代谢和脂肪代谢，与代谢综合征相关。也有研究显示，Chemerin参与炎症反应，具有促炎和抗炎的作用。近期研究发现，Chemerin与冠心病、高血压密切相关。本文就Chemerin及其受体在心血管疾病中的可能机制进行综述。

Chemerin；脂肪因子；钙离子通道

脂肪组织不仅是一个储存能量的组织，还是一个重要的调节代谢的内分泌器官。其分泌多种活性因子，具有维系能量代谢平衡，影响糖脂代谢、细胞发育、神经内分泌以及参与心血管疾病等方面的作用，这些因子被统称为脂肪细胞因子。目前已经发现的脂肪细胞因子，包括网膜素、Vaspin、Visfatin、Chemerin。最近，新发现的脂肪因子——Chemerin引起了人们的注意。研究者发现Chemerin不仅参与炎症反应和代谢综合征，还与冠心病和高血压密切相关。本文就Chemerin研究进展作简要综述。

1 Chemerin的概述

1.1 Chemerin的发现 Chemerin受体(Chemerin R)的发现早于Chemerin。ChemR23是Chemerin的主要受体。1996年Owman等[1]从B淋巴母细胞cDNA文库中鉴定出一个新的cDNA序列，其编码蛋白质与G蛋白耦联受体(GPCRs)家族高度同源，命名为ChemR23(CMKLRl chemokine-like receptor 1)，该受体在大鼠中称为CMKLR3，在小鼠中称为DEZ。ChemR23主要表达于白细胞、脂肪细胞、内皮细胞、上皮细胞、破骨细胞以及血管平滑肌细胞。因未发现其配体，ChemR23曾一直被认为是个孤儿受体。1997年Chemerin等在用多芳香性维甲酸类药他扎罗汀治疗银屑病患者时，通过减差杂交法首次在患者皮肤中发现。因其可被维甲酸诱导表达，故又称维甲酸受体应答原件2(Retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)。1998年Samson等[2]在人体中发现该因子与神经肽有同源性，并有介导抗原呈递细胞趋化作用。直到2003年Wittamer等[3]和Meder等[4]相继在人卵巢癌继发腹水和外周血中通过反相高效液相层析法分离纯化得到Chemerin，并证明其是G蛋白耦联受体ChemR23的天然配体。同时发现，ChemR23大量表达于未成熟的髓样树突状细胞(mDC)、浆细胞样树突状细胞(pDC)、NK细胞和巨噬细胞等免疫细胞。Chemerin对表达ChemR23的巨噬细胞和未成熟树突状细胞等免疫细胞有趋化作用，ChemR23在各免疫细胞中的表达程度不一样，在血液和炎症组织中浆细胞样树突状细胞(pDC)ChemR23的表达程度最高[5]。直到2004年才有报道RARRES2是白细胞的趋化因子，并正式命名为Chemerin，确定Chemerin是一种脂肪细胞因子，与炎症、肥胖和代谢综合征发病相关。最新研究发现，Chemerin还存在两个G蛋白耦连受体GPR1和CCRL2[6-7]，这两个受体在免疫应答和具体的细胞过程中有着不同的作用。前者主要表达于造血组织(如：胸腺、骨髓、脾脏、淋巴器官)和脂肪组织中，与Chemerin结合后不仅参与免疫炎症反应还可促进细胞内钙离子流动；后者主要表达在肥大细胞表面，然而Chemerin与CCRL2的结合并不直接产生肥大细胞介导的免疫反应，而是通过激活临近细胞的Chemerin与GPR1结合，然后产生免疫反应。

1.2 Chemerin及ChemR23的基因定位 人类Chemerin编码基因全长3 289 bp，位于染色体7q36.1。由6个外显子和5个内含子组成，mRNA的长度为734 bp。人Chemerin R/CMKLRl有2个基因hcmkka和hc-mklrb，它们都定位于12q.21.2-24.1，且都由3个外显子和2个内含子组成，含有47 736对碱基序列，mRNA长度为l 900 bp[2]。Chemerin是由143个氨基酸组成的多肽(Chem21-163)，有微量趋化活性。Chemerin139-157的氨基酸序列为 Tyr l49-Phe l50-Pro l51-G1y 152-Gln l53-Phe l54-Alal 55-Phe l56-ser l57。研究表明，Chemerin的羧基端不同的蛋白裂解酶裂解不同位点的氨基酸会得到不同的Chemerin亚型[8]，而不同亚型的Chemerin在各组织中的表达程度也不同，目前已经明确Chemerin亚型有Chemerin 152、Chemerin154、Chemerin155、Chemerin156、Chemerin157、Chemerin158。同时也发现Chemerin157可以激活钙离子通道，而Chemerin155对Chemerin 157激活钙离子通道有微弱的拮抗作用。

1.3 Chemerin的蛋白结构 Chemerin是以前体形式(Prochemerin)分泌的蛋白质，Prochemerin是由163个氨基酸和20个疏水肽组成的复合体，为低活性的前体蛋白，经过细胞外丝氨酸蛋白酶切除羧基末端部分9个羧基端(COOH-)氨基酸残基[9]，Chemerin九肽YFPGQFAFS(Chemerin-9)成为ChemR23强效的兴奋剂，具有较强的生物活性。Chemerin是以较弱生物活性的前体形式(prochemerin)释放入血[5-10]，当机体在损伤、出血和炎症时，血小板活化释放血小板颗粒中存储的prochemerin，以上病理生理过程中激活的纤溶酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G或丝氨酸蛋白酶、糜蛋白酶等均可发挥水解作用，经过多种裂解酶裂解活化后释放出各种Chemerin亚型。活化后的Chemerin在血浆、血清、血液滤过液中都可检测到，Chemerin在人血浆或者血清中的浓度为3.0～4.4 nmol/L。Samson等[2]通过实时定量PCR证实Chemerin在许多组织都有表达，但分布和表达量存在差异，Chemerin在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达，其中白色脂肪组织唯一同时高表达Chemerin及其受体。

2 Chemerin的主要生理作用

2.1 Chemerin与炎症反应 Chemerin具有促炎和抗炎的作用，研究发现，Chemerin是一种趋化蛋白，ChemR23对抗原提成细胞(树突状细胞和巨噬细胞)有募集和迁移的作用，然后Chemerin募集携有ChemR23的未成熟树突状细胞及巨噬细胞向炎症部位聚集[11]，这在始动免疫应答方面起着重要作用，因而Chemerin被认为在天然性免疫与适应性免疫之间起着桥梁作用。血浆Chemerin的水平与炎症程度呈正相关，Chemerin在刺激树突状细胞后能促炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α释放[12-13]。也有研究证明[14]，促炎症因子可能在Chemerin从脂肪细胞中释放的过程中起了一定的作用[14]，TNF-α和IL-1导致Chemerin mRNA的表达增加，促进3T3-L1细胞释放增多，TNF-α可增加正常小鼠中血浆的Chemerin的总体水平，但在TNF受体la/lb缺乏的老鼠血浆中Chemerin无改变。研究发现牛皮癣、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化等炎症疾病患者的血清Chemerin水平升高，即Chemerin-ChemR23轴实现了对局部炎症反应的调节。然而研究显示Chemerin来源的肽段有抗炎的特性，推测Chemerin参与了炎症的起始和消退[11-15]。证明了被半胱氨酸蛋白酶处理过的鼠prochemrin，结果使Chemerin具有强烈抗炎特性。鼠Chemerin 14肽(Chem140-154)在皮摩尔浓度时对巨噬细胞有强大的抑制作用。在酵母多糖诱导的小鼠腹膜炎的模型中，在小鼠腹腔注射0.32 ng/kg的Chem140-154，结果几乎没有嗜中性粒细胞和单核细胞的募集。然而Chem140-154并没有减轻用酵母多糖诱导的敲出了CMKLR1小鼠的腹膜炎，这就证明了抗炎作用是CMKLR1独自完成的，但是CMKLR1升高的同时Chemerin水平也将明显升高，呈正相关。故检测血中Chemerin水平能在一定程度上反映炎症及CMKLR1水平。Luangsay等[16]对LPS诱导的鼠急性肺炎模型的研究也发现Chemerin能减少炎症部位嗜中性粒细胞浸润及促炎细胞因子的释放，表现出强的抗炎特性。在敲除鼠ChemR23后，其对Chemerin无应答且增加嗜中性粒细胞的浸润而表现出促炎特性。Yoshimura等[6]推测Chemerin的双向作用可能是因为Chemerin的酶切位置不同而产生的不同活性方式，中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶产生致炎Chemerin，而巨噬细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶产生抗炎的Chemerin。

2.2 Chemerin与代谢综合征 Chemerin具有调节脂肪形成和脂质代谢的功能。研究表示，3T3-L1细胞(来源于Swiss albino小鼠胚胎的成纤维细胞)分化为成熟脂肪细胞过程中，Chemerin表达显著升高，而ChemR23的mRNA表达水平下调[17]。提示在脂肪组织中Chemerin主要表达于成熟脂肪细胞。Chemerin的表达水平可能反映出脂肪细胞分化的阶段和状态，也可能反映出脂肪细胞的大小或总体脂含量。Chemerin是正常脂肪细胞分化和调节基因表达至关重要的细胞因子，通过葡萄糖转运蛋白-4、脂肪酸合成酶及脂联素受体参与糖脂代谢平衡调节[18]。有研究显示，将脂肪细胞Chemerin和ChemR23基因敲除后，这些涉及葡萄糖和脂质稳态的基因表达降低，必将改变糖脂代谢过程[19]。即Chemerin是一个新的调节脂肪细胞功能的脂肪细胞因子。Sell等[20]研究发现，3T3-L1细胞Chemerin以自分泌和旁分泌的方式释放，结合邻近细胞的ChemR23，通过增强胰岛素刺激引起的葡萄糖摄取等途径，明显增强胰岛素刺激信号，从而调节脂肪组织胰岛素的敏感性。然而Chemerin可使胰岛素受体后信号转导通路发生障碍，导致胰岛素抵抗的发生。肥胖患者脂肪组织Chemerin分泌量显著高于瘦的对照组，与BMI、WHR以及脂肪容积相关。BMI主要反映全身体脂和肥胖程度，WHR反映局部体脂和脂肪分布，WHR较BMI更能代表中心性肥胖。Bozaoglu等[17]通过信号序列捕获技术(SST)研究显示，肥胖伴有2型糖尿病沙鼠模型(P·obesus)的脂肪组织中Chemerin基因表达比体重正常、血糖正常的沙鼠明显增加，与体重、空腹血糖、胰岛素呈正相关，血浆Chemerin浓度与BMI、三酰甘油、血压相关。提示Chemerin基因表达在肥胖动物增加且与代谢综合征的特征相关。Stejskal等[21]通过对高加索人群的前瞻性研究发现，以181例有代谢综合征高风险因素者作为研究对象，其中59例患有代谢综合征，122例未患有代谢综合征，55例非肥胖正常人作为正常对照，发现与正常对照相比，高风险者血清Chemerin水平显著增高。以血清Chemerin水平240µg/L为分割点诊断代谢综合征，其敏感性是75%，特异性是67%。提示Chemerin不但与代谢综合征组分相关，还可能是代谢综合征的独立标志物，可用于代谢综合征的预测及诊断。

2.3 Chemerin与冠心病 研究已表明Chemerin与炎性反应及血压、血脂、血糖等相关[22]，可能也是冠心病的一个新的预测因子。大量的流行病学研究表明，心血管疾病患者一般都有内皮细胞功能紊乱[23]。研究发现，Chemerin/ChemR23反应轴可能参与内皮细胞的内源性抗炎途径[23]，当该反应轴变弱时，不仅内皮功能会受损，还会加剧心血管的炎症反应。ChemR23的活化可以促进细胞内的钙离子与钙调蛋白结合，Ga2+-钙调蛋白复合物可激活内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生NO，NO不仅是强有力的扩张血管物质，还是心血管疾病中抗恶性细胞增生因子。近年来，研究发现，Chemerin可以诱导内皮血管再生[24]，当Chemerin与ChemR23活化后可促进血管内皮释放NO，大量的NO可促进内皮血管再生。然而这些新生的血管脆性大大增加，容易破裂出血，易导致血管平滑肌细胞迁徙和血小板聚集，促进了斑块的进展。Chemerin作用于内皮细胞上的受体，能诱导内皮增殖和新生血管生成，而Chemerin促使血管再生是随着细胞吞噬能力的提高而增加[25-26]。而细胞的吞噬能力与线粒体活性氧的产生和P-AMPKα通路的激活有关。Chemerin可直接激活P-AMPKα通路。若阻断P-AMPKα通路可阻止Chemerin导致的细胞吞噬，也可阻止微血管的生成和细胞的增殖。Bozaoglu等[18]也证实Chemerin具有血管内皮生长因子样介导血管生成的功能。在许多促微血管形成的离体实验中，都用Chemerin作为刺激物，有研究显示Chemerin可以诱导内皮的血管生成，主要通过激活MAPK和Akt kinases通道，以及激活内皮细胞的基质金属蛋白酶-2 (MMP2)和MMP-9[26]。但是Chemerin导致血管再生的具体机制尚不十分清楚。Lehrke等[27]研究显示，血浆Chemerin水平并不能预测冠状动脉粥样硬化。但是Spiroglou等[28]在尸检中发现，人的左冠状动脉旁及腹主动脉旁脂肪中均可检测到Chemerin蛋白，且Chemerin在这两种脂肪组织中的水平均与动脉粥样硬化的严重性呈正相关，提示Chemerin可能主要在局部发挥作用，影响动脉粥样硬化。

2.4 Chemerin与高血压 Chemerin可能是新的血压调节因子。Barnea等[3-29-30]发现在Chemerin的所有受体中，当Chemerin与ChemR23结合后能更有效的促进细胞内钙离子的动员[29-30]。研究表明，Chemerin可以增加血管对血管收缩剂的敏感性[31]，当Chemerin和细胞膜上的ChemR23结合后活化细胞内的抑制性G蛋白(Gi蛋白)，抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性，从而抑制cAMP积聚，导致p42(ERK2)和p44 (ERK1)MAPK的磷酸化。Chemerin可以促使血管内ET-1介导的MAPK家族中ERK1/2和MEK1/2磷酸化的蛋白表达增加。用ERK1/2特异性阻断剂PD98095阻断ERK1/2通路后，阻断了Chemerin作用的由ET-1介导的血管收缩反应。发现丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)可以使ERK 1/2失活，并且Chemerin可以增加MKP-1的水平，猜测Chemerin调节ERK1/2的表达不仅可以由ET-1介导还可以通过调节MKP1的表达来完成。当MAPK通道磷酸化后可诱导细胞内钙离子释放使细胞内钙离子浓度增加，血管平滑肌收缩，血压升高。Chemerin可以促进炎症因子的释放，比如：IL-6、IL-1β、TNF-α等，这些炎症因子不仅可以改变血管内皮功能，也可以干扰胰岛素信号传递通路介导胰岛素抵抗，从而对血压产生影响。IL-6可使血管平滑肌细胞内钙离子(Ca2+)浓度升高，引发血管收缩，导致血压升高。Lee等[32]证实，内源性IL-6介导的高血压与AngⅡ密切相关，IL-6上调血管紧张素Ⅱ受体，使血压增高。血管内皮损伤使TNF-α释放增加，而TNF-α又促进IL-6释放增加。说明细胞炎性因子在高血压病程中起重要作用。尽管Chemerin作用的信号通路并没有完全明了，但是已经有很多研究证实Chemerin受体(CMKLR1)活化后可增加ERK1/2的磷酸化作用。Chemerin也可能通过减少细胞内cAMP浓度对抗儿茶酚胺类引起的脂解作用，但尚存在分歧。目前Chemerin对原发性高血压的发生机制尚不十分明确，无论是Chemerin介导的炎症反应对血压的影响，还是Chemerin作用于钙离子通道，影响血管平滑肌收缩。研究发现Prochemerin在结构和进化上与cathelicidin前体(抗菌肽)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂和激肽原相关，激肽原的蛋白水解产物是血管活性肽-缓激肽[9]。无论从Chemerin本身的结构形式上还是Chemerin介导钙离子通道上，都表明Chemerin有可能成为新的血压调节因子。所以，Chemerin对高血压的发生机制及对作用机理进一步研究可以为未来高血压的防治开辟新的思路和提供新的治疗靶点。

3 展望

目前对Chemerin的研究已经逐渐明确了其一部分的活性效应。Chemerin不仅参与介导免疫炎症反应，它还可以诱导脂肪细胞的成熟与分化，促进胰岛素刺激下的外周组织对葡萄糖的转运和摄取。此外，还有研究显示Chemerin能激活血管新生通路诱导血管形成，改变血管内皮功能，是心血管疾病产生的基础。

脂肪因子Chemerin是一种多靶器官、多功能的激素。它与肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、心血管疾病有关。目前对于Chemerin作用于心血管系统的详细机制以及各种相关代谢途径的关系尚不十分清楚。深入了解Chemerin在炎症反应、胰岛素抵抗、心血管疾病中的作用机制，对于阐明Chemerin在多种生理效应及疾病中的机制是十分必要的。

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R329.2+5

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