微波消融在肝癌治疗中的应用现状

张植兰，朱才义

（中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院超声医学科，海南海口 570000）

·综述·

微波消融在肝癌治疗中的应用现状

张植兰，朱才义

（中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院超声医学科，海南海口 570000）

微波消融属于热消融的一种，热消融中的射频消融在临床应用已很广泛。近年来，微波消融(Microwave ablation，MWA)因其热效率高、热场分布均匀、升温稳定、疗效可靠、可使肿瘤原位完全灭活并最低限度损伤肝组织等优势而越来越受到临床的重视，并逐步得到推广应用，成为肝癌综合治疗的一种重要手段。本文着重从微波消融的原理、在肝癌治疗中的适应证、对肝癌的疗效、及与其他技术的联合应用等方面进行阐述。

肝癌；微波消融；机体免疫；射频消融

肝癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，也是消化系统中发生率最高的肿瘤，目前首选的治疗方案为手术切除，但肝癌常起病隐匿。大多数患者确诊时病情已属中晚期；此外肝癌常为多中心发病，易侵犯肝内血管，播散迅速，且往往合并有严重肝硬化，故临床上多数患者就医时已失去手术治疗的时机[1]，能进行手术的患者仅占10%～15%[2-3]；所以寻求一种安全有效的手段来治疗失去手术指征的肝癌患者显得尤为重要。1994年日本学者Seki等[4]首次报道了应用微波凝固疗法治疗18例肝癌患者，结果显示，17例患者无局部复发，无严重并发症发生，由此开启了微波消融治疗的临床应用先河。近年来，微波消融以其热效率高、热场分布均匀、升温稳定、疗效可靠、可使肿瘤原位完全灭活并最低限度损伤肝组织等优势而在临床中得到了普遍推广[5]，已成为当前肝癌治疗的重要手段之一[6]。本文着重从微波消融的原理、对肝癌的疗效及与其他技术的联合应用等方面进行阐述。

1 微波消融的原理

微波消融治疗肝癌的作用原理基于微波的热效应及肝肿瘤组织对热量的敏感反应[7]。将微波辐射电极经皮或其他途径插入肝肿瘤内，辐射微波，高频交变的微波使肝组织内的离子和极性分子高速旋转、相互碰撞，在短时间内产生65℃～100℃的局部高温；因肝肿瘤组织内血管丰富，含水量高，对热的调节能力差，所以当温度达到60℃～100℃时肿瘤组织可即刻产生蛋白质凝固，细胞溶质酶、线粒体酶的核酸形成凝固坏死从而使肿瘤组织凝固、变性、坏死，肿瘤血管发生透壁性坏死，达到部分损毁甚至原位灭活肿瘤的目的[8]。并且在消融过后的一段时间内，由于肿瘤组织的内部微血管损伤、缺血再灌注损伤、细胞凋亡的诱导、Chuffer细胞活化、细胞因子表达改变和免疫反应调节等因素还可以引起肿瘤组织的进一步坏死[9-11]。肿瘤的灭活与否取决于温度的高低及其持续时间的长短，有研究表明，当温度在42℃～45℃时肿瘤组织对化学与放射治疗的敏感性增高；50℃～55℃时持续4～6 min肿瘤组织即可出现凝固性坏死，60℃～100℃时则即刻凝固坏死；若＞100℃则会出现气化或炭化[12]，因此有效控制好微波消融的温度及持续时间能更好的灭活肿瘤并减少正常组织损伤或使正常组织不受损伤。

2 适应证

微波消融治疗肝癌主要适用于： ①单发肿瘤；②对于多发肿瘤，数目不超过3个为宜；③无血管、胆管癌栓或肝外转移灶；④肝功能Child-Pugh分级为A级或B级，无腹水或少量腹水。值得指出的是，随着微波消融技术研究的深入，早期认为是手术禁忌证的，诸如“肿瘤距离肝门部肝总管、左右肝管或胃肠管的距离不足0.5 cm”，现有文献报道，认为是可以操作的[13]。

3 微波消融对肝癌的疗效

3.1 对肿瘤的治疗

3.1.1 小肝癌目前小肝癌的诊断标准是由中华医学会外科分会肝脏外科学组2001年1月制订的，即单发的微小肝癌直径＜2 cm、单发的小肝癌2 cm＜直径≤5 cm。唐东军等[14]学者研究表明，对于直径小于3 cm的小肿瘤，微波消融单次热凝即可使肿瘤完全坏死。近年来，随着微波消融技术的不断发展，临床应用也越来越广泛，特别是治疗小肝癌的疗效，得到了国内外专家学者的一致肯定。吴孟超[15]、王力知等[16]学者认为对于直径小于5 cm的小肝癌微波消融疗效确切，可完全灭活肿瘤组织，取得与手术切除相同的效果。匡铭等[17]通过对2003年7月至2006年7月中山大学附属第一医院肝胆外科收治的单个结节直径≤2 cm的33例微小肝癌患病者行超声引导经皮微波消融，发现肿瘤完全消融率达到93.9%，由此认为微波消融对微小肝癌疗效良好。Liang等[18]报道单纯微波消融治疗228例小肝癌，其1、3年生存率分别达到了92%和72%。Zhang等[19]最新研究发现，微波消融与射频消融一样对小肝癌具有良好的疗效，术后死亡率、并发症发生率均较低。

3.1.2 大肝癌微波消融对于＞5 cm的大肝癌疗效不及小肝癌明显，主要原因可能是因为微波很难一次灭活整个肿瘤，对大肝癌虽可行多点多次叠加治疗，但仍然容易出现三维空间上的漏空，造成凝固不全。加之大肝癌血供丰富，单纯的微波治疗容易引起热量散失，影响微波治疗的效果[20]。Yin等[21]认为微波或射频对肿瘤的消融极限为7 cm。但蒲春华等[22]对24例共33个癌结节行超声引导下经皮穿刺微波消融治疗，治疗后肿块出现不同程度的缩小，内部回声增强，肿瘤内血流减少或消失。本组病例1个月、3个月、6个月及6个月以上的生存率分别为100.0%、83.3%、66.6%和41.7%，中位生存期为10.5个月，总有效率为70.1%，未见严重并发症和不良反应发生。因此笔者认为经皮穿刺微波消融治疗大肝癌是一种有效、安全、简便的方法，可以明显提高患者生存率。此外，有学者提出采用分时控制多源组合技术，根据肿瘤的大小和形状确定所需微波天线的个数及相对位置，实现适形治疗，希望能更好的灭活大肝癌以及形状不规则的肝癌[13]。

3.1.3 特殊位置肝癌众所周知，虽然微波消融以其损伤小、适应证广泛及疗效显著等优势已广泛应用于肝癌的治疗，但对于特殊部位的肝癌，如邻近胆囊、肠管、膈肌、较大的血管及胆管的肝肿瘤，微波消融仍有一定的局限性。因为若热能过多，则易伤及邻近器官而引起严重并发症，若热能过少则可能造成消融不全，出现残癌，故对于这些特殊部位的肝癌，其热消融操作仍较困难，风险较大。但Kang等[23]的临床研究认为经皮射频消融对于邻近膈肌的肝肿瘤是安全的。邵秋杰等[24]通过对9只健康成年犬分组进行邻近膈肌肝组织微波消融，即A组：50℃～60℃；B组：61℃～70℃，C组：7l℃～90℃；持续消融240 s，术后通过组织病理学检查评价肝消融区相邻膈肌的损伤情况。结果显示A组犬膈肌轻度损伤，B组及C组犬膈肌严重损伤，而且C组出现凝固性坏死。由此得出结论：消融区表面温度50℃～60℃、持续消融240 s时犬膈肌轻度损伤，为临床安全消融邻近膈肌肝肿瘤提供了一定的参考依据。

3.2 对机体免疫的影响对于微波消融治疗肝癌可以增加机体局部和全身的免疫功能，并使抑癌基因高表达，许多文献[25-28]均有报道。陈爱林等[29]通过对35例肝癌单发患者的研究探讨了微波消融治疗对肝癌患者免疫功能的影响，发现治疗前后CD8+所占比例无显著变化(P＞0.05)，治疗后CD3+及CD4+比治疗前显著升高(P＜0.05)，而CD4+、CD25+所占比例比治疗前显著降低(P＜0.05)。从而提示微波消融调动了机体免疫、增强了机体抵抗肿瘤的细胞免疫功能。治疗后IL-12、IFN-y及TNF-α水平比治疗前显著升高(P＜0.05)，而IL-4值、IL-10水平比治疗前显著降低(P＜0.05)，提示微波消融治疗有助于改善机体免疫功能紊乱。周忠信等[30]通过建立小鼠肝癌皮下移植瘤模型，探讨不同温度微波消融后，瘤内注射荧光标记的未成熟树突状细胞(PKH26-DC)归巢的数量、成熟情况及对淋巴细胞的刺激作用。结果发现（50±5)℃消融组和未消融组比较，归巢DC的数量为(32±8)vs (21±6)，CCR7的表达率为100%vs 90%，100倍视野下淋巴细胞形成免疫突触的数量为8～12簇vs 4～6簇，每簇内淋巴细胞数目为12～25 vs 3～10，而(65±5)℃和(90±5)℃消融组未发现PKH26-DC归巢和CCR7表达。由此得出结论，即在适宜的消融温度下，肝癌微波消融能促进树突状细胞成熟和归巢，刺激淋巴细胞免疫应答。谭进富等[31]也认为在一定的消融条件下，微波消融肝癌能促进机体产生细胞免疫反应。董宝玮等[32]通过将40例原发性小肝癌患者分为两组分别进行微波消融与手术切除治疗，结果发现手术后患者外周血细胞免疫功能降低，而微波消融后得以很好保护。另外，国外也有许多学者认为热消融后瘤内淋巴细胞浸润增加，宿主免疫水平上调[33-34]。

4 微波消融与其他技术联合治疗肝癌

微波消融对小肝癌的疗效已毋庸置疑，但对于大肝癌以及一些特殊部位的肝癌，还存在一定的局限性，所以临床常常将微波消融与其他技术联合起来治疗肝癌。常见的联合技术有动脉栓塞治疗(TACE)、无水酒精注射以及免疫药物注射。邹勇斌等[35]回顾性总结了2009年6月至2010年10月贵院所接受的36例无法手术切除的巨块型肝癌患者，先TACE化疗，待肝功能恢复后再进行微波消融治疗，结果发现患者平均生存期达到了12.5个月，由此得出结论：TACE联合微波消融治疗巨块型肝癌是安全、有效、可行的方法。马文静等[20]通过将贵院收治的不能手术的中晚期原发性肝癌患者68例随机分为2组，即对照组(TACE) 36例，联合组（TACE+PMCT）32例，两组患者均先给予肝动脉化疗栓塞治疗，联合组1～2周后再给予微波消融治疗。治疗结束后随访1～2年，以此来评估两组的治疗效果及毒副反应。结果发现联合组1年、2年的生存率分别为71.88%和37.50%，对照组1、2年的生存率分别为44.45%和13.89%，两组差异具有统计学意义，并且联合组优于对照组，由此认为肝动脉化疗栓塞（TACE）联合微波消融（PMCT）治疗原发性肝癌安全、可靠，其疗效明显优于单纯肝动脉化疗栓塞治疗，能有效延长患者生存期，不增加毒副作用。周泽健等[36]通过将动脉栓塞化疗联合经皮无水乙醇注射（TOCE+PEI）与动脉栓塞化疗联合微波消融（TOCE+ MCT）治疗相比较，甚至认为TOCE+MCT疗法可以成为肝癌的标准治疗模式之一。张亮等[37]将125例原发性肝癌患者随机分为联合治疗组（PMCT联合无水酒精）和对照组（单纯行PMCT），结果发现PMCT联合无水酒精注射组的疗效明显优于单纯行PMCT组。此外，Zhou等[38]评估了微波消融治疗后肿瘤局部注射葡萄球菌肠毒素C的安全性和有效性，总结认为微波消融后早期肿瘤内局部注射超抗原是安全有效的，可以延长患者的生存期。

5 展望

虽然近年来，微波消融技术在临床的应用不断增加[39-40]，成为了肝癌治疗的重要手段之一。但不可否认的是，此技术仍然存在许多缺陷，如：对大肝癌凝固不全；难以消融邻近膈肌、胆管等特殊部位的肿瘤；易损伤周围组织出现诸如出血、发热、气胸、胆漏等并发症[41]。针对这些情况，笔者认为可从以下几个方面改善：①增加操作者的熟练程度，尽量避开血管、胆管等部位；②术后及时进行超声造影，以评估肿瘤的消融范围；③对此项技术进行更深入的研究，包括设备和方法等；④与其他疗法联合，综合治疗。希望通过这些途径，能使微波消融技术更好的服务于临床，提高疗效，延长患者生存率。

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1003—6350（2014）12—1790—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.12.0694

2013-12-22)

朱才义。E-mail：zhucaiyi56@163.com