一例骨折外固定术后骨髓炎患者的抗感染药物分析及药学监护

杜 珍，戴璐萍，于春令，张 沂

骨髓炎的治疗时间长，病情经常反复［1］。临床上治疗骨髓炎的基本原则是尽量清除患者的病灶部位，切除坏死的骨头，改善患者病灶部位的血液循环。同时需要根据患者感染灶组织及感染部位分泌物细菌培养与药敏结果调整抗菌药物的使用。2011年8月，我院收治了1例因外伤致右胫腓骨双骨折患者，在外院行骨折外固定后出现骨髓炎。笔者作为临床药师，参与了全程药学监护，包括选药、用药、疗效跟踪、用药方案调整、不良反应防治等。本文就如何协助医师进行抗感染治疗、寻找整个治疗过程中的药学监护点进行了探讨。

1 病例资料

患者，男性，48岁，于2011-03-27不慎从卡车跌落，右小腿外侧伤口内可见骨质。分别在当地医院给予右小腿皮瓣转移、胫腓骨骨折闭合复位、外固定架外固定术、游离植皮术。X线片复查示，胫骨骨折未愈合，给予小腿石膏外固定，并局部换药治疗。为求进一步治疗来我院就诊，2011-08-23我院门诊以“右胫腓骨双骨折(陈旧)”收治住院。入院时查体:体温36.4℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压130/90 mmHg。去除石膏，可见右小腿远端内侧面积约5 cm×4 cm的局部皮肤呈暗红色，皮温稍高，并见1个0.5 cm×1.0 cm窦道，内有脓性分泌物。右膝关节运动良好，右踝关节背伸明显受限，跖屈不能，右小腿异常动度明显。血常规示:白细胞计数(WBC)6.48 ×109/L，中性粒细胞 43.44%，C 反应蛋白(CRP)112.0 mg/L，血沉(ESR)65 mm/h。凝血3项正常，尿常规正常。胫腓骨CT示:右胫腓骨骨折石膏外固定后改变，愈合欠佳，周围软组织肿胀，有感染可能;右膝关节及右踝关节点状低密度影，考虑为缺血改变。入院诊断:右胫腓骨双骨折外固定架术后右小腿皮肤软组织感染并窦道形成，右胫骨骨髓炎。

2 主要治疗经过

2011-08-23入院后，经验性治疗给予头孢美唑钠，1.0 g/次，静脉滴注，2 次/d。2011-08-25 窦道脓性分泌物培养结果为金黄色葡萄球菌，根据药敏结果更换为盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液，0.3 g/次，静脉滴注，2次/d;复方磺胺甲 唑片，以甲氧苄啶计算160 mg/次，口服，2次/d。2011-09-02(第1次手术)细菌培养结果仍为金黄色葡萄球菌，继续给予盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(剂量同前)，同时合用非甾体类抗炎药氯诺昔康。2011-09-20患者发热，体温38℃，血常规示:WBC 12.25 ×109/L，中性粒细胞81.24%，查体见右侧小腿远端伤口有少量分泌物;进行细菌培养和药敏试验，结果为产酸克雷伯菌，对氨曲南敏感，遂改用注射用氨曲南，2.0 g/次，静脉滴注，2次/d。2011-09-29(第2次手术)，术中取炎性肉芽组织及脓性分泌物送细菌培养;2011-09-30结果为产酸克雷伯菌，药敏试验显示对氨曲南耐药，对盐酸左氧氟沙星仍敏感，改用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(剂量同前)。2011-10-08(第3次手术)送组织行细菌培养和药敏试验，细菌培养结果为产酸克雷伯菌，药敏试验显示对盐酸左氧氟沙星耐药，对头孢吡肟敏感，遂改用注射用头孢吡肟，2.0 g/次，静脉滴注，2 次/d。2011-10-30(第 4 次手术)，术后体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比均正常，细菌培养结果为产酸克雷伯菌和嗜麦芽菌，药敏试验结果可继续使用注射用头孢吡肟(剂量同前)，同时加用左氧氟沙星(剂量同前)。自2011-10-27日起，白细胞计数和中性粒细胞百分比持续正常已近10 d，分泌物培养未见细菌生长，故停用抗生素。2011-11-15患者康复出院。

3 药学监护

3.1 药学监护点1 细菌培养结果未出来前的经验用药。骨折内固定术后骨髓炎中最常见的病原菌是金黄色葡萄球菌［2］、革兰阴性杆菌、铜绿假单胞菌等，因此可经验性给予克林霉素联合三代头孢抗感染治疗，但由于克林霉素可致严重变态反应、神经系统反应、肝肾不良反应［3］，同时患者的一般情况尚可，体温和白细胞计数正常，且β-内酰胺类广谱抗生素对骨有一定程度的渗透作用［4］，故选用头孢美唑钠。药师提示:注射用头孢美唑钠属时间依赖型抗菌药物，对光、湿、热均不稳定，应在溶解后0.5 h内滴注完毕。

3.2 药学监护点2 复方磺胺甲噁唑与盐酸左氧氟沙星联合用药。2011-08-25窦道脓性分泌物培养结果为金黄色葡萄球菌，根据药敏结果更换为左氧氟沙星(最小抑菌浓度 MIC≤0.12 μg/L)0.3 g/次，静脉滴注，2次/d;复方磺胺甲 唑片，以甲氧苄啶计算160 mg/次，口服，2次/d。盐酸左氧氟沙星抗菌谱广、抗菌活性强，半衰期长(5.8 h)，表观分布容积大，可到达骨组织，对骨感染有效。不良反应包括荨麻疹、光过敏、静脉炎、一过性肝脏功能异常。考虑到复方磺胺甲 唑与盐酸左氧氟沙星联合用药可增加药物不良反应的发生，如过敏反应，肝脏、肾脏损害，易发生结晶尿、血尿和管型尿。临床药师综合考虑后，建议不联合使用复方磺胺甲 唑片，但是医生考虑联合用药可增强对金黄色葡菌球菌的抗菌作用，故未采纳临床药师意见。临床药师提示:用药期间增加水的摄入量，同时进行其他指标的监测。本例患者两药合并用药1周，未发生药物不良反应。

3.3 药学监护点3 调整盐酸左氧氟沙星的用法和用量，关注氯诺昔康与盐酸左氧氟沙星的相互作用。2011-09-02(第1次手术)，患者 WBC 15.68×109/L，中性粒细胞75.9%，血红蛋白(Hb)72 g/L。细菌培养结果仍为金黄色葡萄球菌，继续给予盐酸左氧氟沙星(剂量同前)。考虑盐酸左氧氟沙星属于浓度依赖型抗菌药，国际上出现了“高剂量、短疗程”的新给药方案［5］。研究显示［6］，每日一次性高剂量给药比低剂量分次给药效果更好，产生耐药的机会更少，而且不良反应并没有增加。临床药师建议调整为0.6 g/次，静脉滴注，1次/d。与医师沟通后，医师考虑加大单次给药剂量可能会增加不良反应的发生，未采纳临床药师建议。氯诺昔康是一种非甾体类抗炎药，临床上用于急性疼痛、外伤引起的中至重度疼痛等。临床药师提示:由于氯诺昔康可干扰盐酸左氧氟沙星在体内的清除，合并用药可增加后者的药物不良反应，有报道可引发神经系统不良反应，如抽搐，故两药合用时需密切关注患者的神经系统变化。

3.4 药学监护点4 细菌培养结果为产酸克雷伯，对氨曲南敏感。2011-09-20夜间患者发热，体温38℃，2011-09-21血常规示:WBC 12.25 ×109/L，中性粒细胞81.24%，Hb 102 g/L。查体见患者右侧小腿远端伤口有少量分泌物。再次进行细菌培养和药敏试验，结果为产酸克雷伯菌，对氨曲南敏感，改用注射用氨曲南(MIC ＜1.0 μg/L)，2.0 g/次，静脉滴注，2次/d。氨曲南是单环β-内酰胺类广谱抗生素，体内分布较广，骨组织、皮肤有较高浓度。临床药师提示:静脉滴注氨曲南最高浓度不应超过2%，滴注时间宜控制在20～60 min。

3.5 药学监护点5 药敏结果对氨曲南耐药，对盐酸左氧氟沙星仍敏感。2011-09-29(第2次手术)，患者当日在硬膜外麻醉下行右胫骨慢性骨髓炎清创、VSD负压吸引引流术。血常规示:WBC 10.48×109/L，中性粒细胞75.5%，Hb 98 g/L。术中取炎性肉芽组织及脓性分泌物送细菌培养。9月30日细菌培养结果为产酸克雷伯菌，药敏试验结果对氨曲南耐药，对盐酸左氧氟沙星仍敏感。改用左氧氟沙星0.3 g/次，静脉滴注，2次/d。短短10 d就对氨曲南产生了耐药，考虑和院内使用率比较高有关。

3.6 药学监护点6 对左氧氟沙星耐药，改用头孢吡肟。2011-10-08(第3次手术)，患者当日在硬膜外麻醉下行右胫骨骨髓炎清创、更换VSD装置、负压吸引术。送组织细菌培养和药敏试验，细菌培养结果为产酸克雷伯菌，药敏试验结果对左氧氟沙星耐药，对头孢吡肟敏感。改用注射用头孢吡肟2.0 g/次，静脉滴注，2次/d。临床药师提示:头孢吡肟属第4代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，在骨组织中分布较高，但长期使用可致菌群失调而引起二重感染，应给予关注。重度感染2.0 g/次，静脉滴注，2次/d;严重感染并危及生命时2.0 g/次，静脉滴注，3 次/d。

3.7 药学监护点7 2011-10-30患者进行第4次手术，术后体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比均正常。细菌培养结果为产酸克雷伯菌和嗜麦芽菌，药敏试验结果可继续使用盐酸头孢吡肟，但嗜麦芽菌对盐酸左氧氟沙星和复方磺胺甲 唑敏感。临床药师建议:不联合使用盐酸左氧氟沙星和复方磺胺甲唑，两者合用更易引起不良反应的发生，如白细胞降低、肝肾功能的损害等。医师接受建议，治疗方案为注射用盐酸头孢吡肟联合复方磺胺甲 唑片。

4 讨论

药学监护是以患者为中心的药学实践，临床药师在参与药物治疗中，负责患者用药有关的各种需求并为之承担责任。在整个治疗过程中寻找药学监护点，制订个性化监护计划，保证用药安全、有效、经济、适意，同时对患者进行必要的用药教育。

骨髓炎目前临床上多采用手术清除病灶、修复创面、负压引流，结合敏感试验结果进行抗感染等综合治疗方法。作为临床药师，首先应协助医生根据感染灶细菌培养及药敏试验结果，并考虑药物在骨组织的分布特性选择合理的抗菌药物，以期达到最佳抗感染作用;其次，应严格控制抗菌药物使用时间(骨髓炎治疗通常4～6周)及联合用药，减少药物的不良反应［7］，预防某些药源性疾病的发生;还应大幅度减少和杜绝不合理用药，节约药物资源，降低医疗费用。在本例患者的治疗过程中，通过临床药师参与医师的全部诊疗过程，增加了药师的经验积累，同时提高了患者对医师、护师、药师的信任，达到了医、药、护、患的多方共赢。

［1］ 中华医学会.临床诊疗指南:骨科分册［M］.北京:人民卫生出版社，2009:133-135.

［2］ 黄金亮，唐辉，徐永清.骨髓炎流行病学［J］.国际骨科学杂志，2011，32(2):94-95.

［3］ 黄祥，李军，郑丽娜，等.克林霉素的不良反应与用药安全性［J］.药物不良反应杂志，2003，4(2):135-136.

［4］ 袁壁君.抗生素对革兰阳性菌骨和关节感染的治疗［J］.国外医药:抗生素分册，2005，26(1):24-27.

［5］ Dunbar LM，Wunderink RG，Habib MP，et al.High-dose，shortcourse levofloxacin for community-acquired pneumonia:a new treatment paradigm［J］.Clin Infect Dis，2003，37(6):752-760.

［6］ 黄绍光，肖伟，梁瑛，等.高剂量左氧氟沙星静脉制剂治疗呼吸道感染的临床研究［J］.国际呼吸杂志，2006，26(4):241-244.

［7］ 陈超，郭代红，刘皈阳，等.解放军总医院1933例药品不良反应报告描述性分析［J］.中国药物应用与监测，2008，5(1):7-11.