动脉瘤性蛛网膜下腔出血后发生血管痉挛的治疗进展

张博刚（综述），张新江（审校）（江苏省扬州市第一人民医院神经内科，江苏 扬州 225000）

·综述·

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后发生血管痉挛的治疗进展

张博刚（综述），张新江*（审校）
（江苏省扬州市第一人民医院神经内科，江苏 扬州 225000）

蛛网膜下腔出血，动脉瘤；血管痉挛，颅内；综述文献

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）为一种全球性高发病率和病死率的疾病，这多与其后期并发症相关，其中脑血管痉挛（cerebral vasopasm，CVS）在aSAH中的发生率达到30%～70%[1]，为SAH患者死亡和残疾的主要原因。动脉瘤缺血性并发症予以治疗，可最大限度降低病死率及致残率，并能改善患者预后。目前有大量基础和临床试验进行研究，但尚无单一治疗证明是有效地。因此，在治疗上具有药物的广泛性，并需遵循个体化原则。现就aSAH导致CVS的治疗进展综述如下。

1 3H（hypertension,hypervolemia,hemodilution）疗法

目前3H疗法成为治疗aSAH的CVS的主要方法。3H即升高血压、扩充血容量、稀释血液，常常还包括高动力治疗[2]。进而增加颅内血流量和降低血黏度，使脑缺血区的血流量增加，防止脑缺血、脑水肿、脑梗死及预防脑血管痉挛的发生。虽然缺少大规模、前瞻性临床试验，但3H疗法被广泛接受。Lennihan等[3]研究发现对外科手术的aSAH患者行扩容治疗后可增加心充盈压和体液摄取，但不会增加脑血流量，CVS发生率在各组间差异无统计学意义，而在1年的随访观察中并未发现差异有统计学意义。3H疗法能显著降低症状性CVS的发生率和致死率，但该疗法与降低迟发型脑缺血无相关性，且3H疗法作为预防CVS的证据还不足[2]。而一项对于3H疗法组成的研究表明，升高血压比单独使用稀释血液或扩容更能有效地增加脑血流量[4]。理论上，扩充血容量 、升高血压均能增加患者的脑血流量，但关于二者独立及协同的疗效，尚缺乏充分的前瞻性随机对照试验的依据。由于不同研究在治疗上的差异而影响临床结果。基于前期的研究，美国心脏协会指南建议维持正常血容量和有效循环血量防止CVS，不推荐在出现CVS前进行预防高血容量的治疗[5]。

需注意3H疗法的并发症如心肺衰竭、恶性脑水肿、肾衰竭、低钠血症、脓毒症等。因此，这种疗法慎用于有心肾疾病患者。尽管血液稀释会增加脑血流量，但会降低血压携氧能力，因此一般将红细胞比容维持在30%～35%可使血液携氧能力处于最佳状态。提高收缩压有可能导致再出血，升压时将收缩压维持在100～140mmHg，可使发生并发症风险最低。

2 钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂可参与治疗CVS，目前认为效果较好的是尼莫地平。尼莫地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，通过L型钙通道阻断钙离子内流，并具有对血管平滑肌的区域选择性。尼莫地平是当前惟一获得美国食品药品监督管理局推荐治疗CVS的药物。对于尼莫地平的给药方式，有文献[6]报道，静脉给药及口服均能防治CVS的发生，不会增加出血的风险，且两者效果差异无统计学意义。就剂量而言，大、中剂量尼莫地平对SAH后均有较好的防治作用，而小剂量尼莫地平则不能有效防治CVS的发生。刘颖等[7]研究发现,尼莫地平加阿托伐他汀钙用于预防SAH患者发生CVS效果好，且不良反应轻。

法舒地尔是最新研究出的钙通道阻滞剂，能通过Rho蛋白激酶抑制剂抑制血管平滑肌收缩。在一项以尼莫地平为对照的试验中显示，2组在症状性CVS和脑梗死发生率差异无统计学意义，但在接受1个月治疗后，法舒地尔组预后改善显著[8]。一项Meta分析评价了8项研究后发现，与安慰剂组相比，使用法舒地尔可显著降低CVS和痉挛相关性缺血，但目前仍需要大规模、随机、对照试验来证实法舒地尔的治疗作用[9]。因此，认为在防治CVS和继发性脑缺血上效果与尼莫地平相同或更优。

3 他汀类药物

他汀类属羟甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂，具有保护内皮细胞、减轻氧化应激及抗炎症等作用。在不同的临床条件下，他汀类药物均表现出具有胆固醇类药物的低依赖性和多效性的特点，包括降低CVS的发生率、减少严重CVS的持续时间和降低aSAH后的病死率。早期有文献[10-11]报道，他汀类药物可减少CVS、神经缺血性损伤和致死率。然而，另外一些研究得出不同的结论，认为他汀类药物不能降低CVS发生率，其预后与安慰剂组差异无统计学意义[12-13]。2010年Meta分析显示，他汀类药物等显著降低神经系统缺血性损害的发生率，但对致死率或神经系统的恢复并无明显改善[14]。目前仍需要大规模、随机、双盲试验来进一步证实他汀类药物对于aSAH的疗效。

4 内皮素受体拮抗剂

内皮素受体拮抗剂作用于血管平滑肌细胞，并抑制内皮素1的结合，防止血管收缩。一项大规模对照研究[15]显示，402例患者随机分为2组，分别接受TAK-044和安慰剂治疗，虽然在3个月 Glasgow 预后评分上差异无统计学意义，但在减少缺血性损害上差异有统计学意义，TAK-004组明显优于安慰剂组。

Vajkoczy等[16]报道克拉生坦可减少CVS，但对于脑梗死的发生却无显著降低。回顾性分析给予克拉生坦治疗的患者梗死发生无显著降低，这些变化伴随着肺部并发症、低血压及贫血的发生[17]。在后期试验中发现在手术治疗后，相比于对照组，克拉生坦治疗组对致死率、CVS相关疾病的发生率、功能预后无明显改善，同时易增加肺部并发症、贫血和低血压的发生[18]。这与Vergouwen等[19]研究结果相一致。

5 一氧化氮

一氧化氮是一种很强的血管扩张活性物质，主要功效是使血管平滑肌细胞松弛，其含量减少会引起脑血管收缩。硝普钠是NO“供体”。国外研究[20]证实，通过脑血流图和脑血管造影监测，鞘内注射硝普钠可使改善CVS，进而改善预后。硝普钠安全性和稳定性也得到认可。西地那非为磷酸二酯酶峰抑制剂，通过一氧化氮-环鸟甘酸途径来促进血管舒张。有研究[21]显示，西地那非治疗72例难治性CVS患者，8例患者持续性症状缓解，有4例患者出现了并发症，但仍坚持完成治疗。对于其疗效目前仍处于研究阶段。舒血宁能刺激前列环素和内皮舒张因子的生成，进而调节NO的生成，从而达到扩张脑血管、改善微循环、增加脑血流量的目的。国内陈小莲[22]研究显示，舒血宁能显著扩张aSAH的脑血管，缓解临床症状，降低CVS发生并改善预后。

6 自由基清除剂

近年来，抗氧化剂在脑血管疾病中的应用受到关注。活性氧可通过激活通路，造成过氧化损伤和CVS，而生成的基团可使NO失活进一步促进CVS发生。替拉扎特作为非糖皮质激素类的21-氨基类固醇，可起到清除自由基及抑制脂质过氧化的作用。替拉扎特可防止或逆转aSAH后CVS。然而目前的各项临床结果差异较大。近年的几项Meta分析显示，替拉扎特不能改善临床预后，但可减少症状性CVS的发生[23-24]。目前认为替拉扎特对动脉瘤性SAH的临床效果还不明确，有待进一步大样本的研究。依达拉奉为新型自由基清除剂，目前广泛应用于临床。国内陈宇箴等[25]在动物实验中证实，胰岛素与依达拉奉联合运用可有效缓解兔实验性SAH后的CVS。国内外临床研究[26-27]显示依达拉奉使用后可降低延迟性神经功能缺损，并可改善预后。因此，在动脉瘤性SAH中使用依达拉奉可有较好的疗效。

7 溶栓治疗

现认为蛛网膜下腔血流量是血管痉挛的独立预测因子，蛛网膜下腔血凝块负荷对于CVS的发生和发展作用明显。动脉瘤性SAH患者脑池内注入组织型纤溶酶原激活因子或尿激酶后，可降低血管痉挛发生率，改善预后。在2004年的一项Meta分析包括了9项实验，共纳入了652例患者，结果认为aSAH患者给予溶栓药物治疗后，迟发性缺血神经功能、预后不佳及致死率显著降低，其总体溶栓后的并发症发生率低，但这一结果缺少大量前瞻性的临床随机试验[28]。脑池内溶栓治疗是否可预防CVS至今尚未定论，目前理论上认为脑池内溶栓是具有前景的治疗措施，但缺少前瞻性、随机、双盲对照试验及治疗评价，因此该疗法还不能作为常规的治疗方法。

8 其他治疗

免疫抑制剂针对CVS的发病机制，可有效防治CVS，常用的药物有非甾体类抗炎药、皮质类固醇及环孢素A等。促红细胞生成素在实验动物模型中通过抗凋亡、抗氧化、神经营养及调节NO等产生作用。在2007年的临床试验中给予72例患者静脉促红细胞生成素治疗，结果显示对于症状性CVS的发生率和6个月后的功能恢复均无明显差异[29]。aSAH后CVS发病机制复杂且可能为多因素综合作用的结果。

目前对于CVS最有效的治疗是口服尼莫地平和3H疗法。尽管这些治疗可改善aSAH患者的预后，但在迟发型CVS中神经功能预后仍然不佳，且尚无统一的治疗方案。对于各种治疗方案需要大样本随机对照试验来进一步证实其安全性和有效性。随着人们对于该疾病的不断研究，相信aSAH后CVS将会得到有效的防治。

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（本文编辑：刘斯静）

2013-12-23；

2014-01-16

张博刚（1987-），男，河北邢台人，江苏省扬州市第一人民医院医学硕士研究生，从事神经内疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：lzhangxinjiang@sina.com

R743.9

A

1007-3205（2014）05-0609-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.043