如何有效推动我国儿童药物研发和临床试验方面举措的探讨

李世浩 区大刚 林伟彬

（佛山市高明区妇幼保健院，广东 佛山 528500）

如何有效推动我国儿童药物研发和临床试验方面举措的探讨

李世浩 区大刚 林伟彬

（佛山市高明区妇幼保健院，广东 佛山 528500）

为完善我国儿童药物研发和临床试验方面相关政策提供参考。采用实例对比分析法，探讨我国应该如何提供有效政策保护儿童用药的安全性。我国儿科用药可以借鉴国际成功经验，引导制药企业开发满足临床需求的儿科药物，以提高我国儿童健康水平为目标。

儿童药物；研发；临床试验；安全性

目前我国儿科用药主要以临床医师经验用药为主，普遍对儿童用药的剂量、剂型、药品使用的依从性等方面缺乏研究，儿科用药的依从性、安全现状较差，而法律、法规的严重不完善阻碍了儿童安全用药水平的进一步提高[1-4]。以下是我们随机抽取佛山市四家妇幼保健院2013年1～3月份2万张门诊处方，年龄范围42 d～15岁，统计各年龄段人数及不按药品最小包装使用人数比率情况见表1、表2。

不按药品最小包装使用情况分析；儿科门诊患者以呼吸道感染、胃肠道疾病及各种过敏性疾病为主，以上表统计分析，患儿比较集中在6岁以下，占了患者人数的86%，而该年龄段的患儿不按药品最小包装使用药品的比例也很高，占70%以上，而且随着年龄的下降不按药品最小包装使用药品的比例不断攀升。儿童用药以药品说明书，儿科药物手册等为依据，医师根据患儿的年龄、体质量、疾病的严重程度，采用不同的治疗手段（口服、肌内注射、静脉注射、物理治疗）和不同的药物剂量治疗疾病；如抗病毒药利巴韦林：儿童用量10～15 mg/（kg·d），分3～4次，规格：100毫克/片，100毫克/包，100毫克/支。用于支气管哮喘的丙卡特罗：规格：25毫克/片，6岁患儿；1片/2次/1 d，其他年龄的用药量为1/2、1/3、1/4、1/5、1/6等。患儿用药个体化、剂量差异比较精细，医师根据患儿的体质量、年龄，常需把成人药品分成几份再让其使用，不仅影响药物的稳定性、药物的化学结构变异，而且手工分劈、研磨分包，药物剂量难以准确掌握。如氨茶碱片100毫克/片，儿童3～5 mg/kg，20 kg以下患儿不能整片服用，氨茶碱的治疗窗口较窄，有效剂量与中毒剂量接近，给药剂量不准确易发生中毒或达不到预期疗效。另外家长因不理解分数或没有注意指示而超剂量的情况时有发生。品种短缺造成部分疾病无药可用；糖浆、咀嚼片等剂型的匮乏使儿童不愿服药；将药片掰开、研碎分成小剂量，很难保证剂量精准；把胶囊中的药粉倒出后服用，会使药品丧失遮味、缓释作用等。据统计，我国儿童占总人口的25%左右，5岁以前平均每人每年接受过4～6次以上的处方药物 ，由于缺乏药物以及儿科患者药物治疗的资料支持，使得儿童用药剂量没有可参照的科学依据。因此，我们所面临的严峻挑战是怎样建立儿童安全、有效的用药制度[1]。据统计儿童使用的药品中60%没有CFDA的认证，而在婴儿使用的药品中被认证的更少。用药错误对孩子来讲是非常危险的，其发生率是成人的3倍。其中报道用药错误中高达19%的案例是可以预防有[2]。相对成人而言，分析发生用药错误的概率如此之高的原因包括缺乏合适的剂量资料和/或指南、必须口服的混合物剂型或可获得的药物剂型和剂量换算错误。因此希望政府部门重视儿童用药的安全问题，重视儿童用药的研发、生产、销售，鼓励企业生产儿童剂型药物。世界各国在推动儿童用药的研发和临床试验方面好的举措介绍如下：美国：美国成为全球儿科临床研究的最大贡献者[2]，美国在1994年，FDA公布儿童监督管理规定（FDA Pediatric Rule），要求上市药品生产企业对现有产品数据进行调查，并决定其数据是否足以支持在药品标签中增加儿童使用信息。2007年，《2007年FDA修订案》（FDAAA）对包括“2002年最佳儿童药品法”在内的许多现行法规重新授权（称为BPCA2007），鼓励开展儿童用药研究，促进儿童治疗产品的开发；“儿童研究平等法”（PREA）授权FDA可要求产品进行儿童用药研究。2009年公布的NIH“优先目录”中共涉及34个治疗领域的79个药品[3]；儿科标签法（Pediatric.Labeling Rule.1994年）[2]。该条款将延长专利保护（patent protection）以给他们额外6个月的市场专卖权（marketing exclusivity）。欧洲药品局成立伊始（1995年）就开始关注儿童用药。现行的欧盟儿童用药监管条例条例的主要内容包括：①设立儿科委员会（PDCO），负责儿科用药试验计划（PIP）及豁免评价，与欧洲药品局其他委员会特别是人用药品委员会及其技术建议工作组就儿科用药开展交流。PDCO已于2007年成立。②作为儿童药品开发、批准的基础，计划里要包括项目完成时间，质量、安全与疗效标准，与年龄相适应的剂型，对所有儿童年龄组的影响，以及对开发公司的约束（公司可以根据某些条件提出豁免或者延期提交）。③制定奖励与鼓励政策，如对经过儿童研究的产品（新药及专利产品、非专利产品）给予一定时间的市场独占权。④提供一系列信息，以及有利于增加研究透明度和促进研究的工具。例如涉及PIPs及豁免的决定在删掉商业机密信息后向公众发布，儿童临床试验数据库资料、结果与以往研究的情况均进入欧盟临床研究数据库EudraCT。

表1 不同年龄段儿童不按药品最小包装使用人数

表2 不同年龄段儿童不按药品最小包装使用人数比率

世界卫生组织2010年发布的《儿童标准处方集》提供了267个用于0～12岁儿童的用药信息。日前，国家食品药品监管局发布《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》，重点从转变创新药审评理念、调整仿制药审评策略、加强药物临床试验质量管理、鼓励儿童药物的研制这四个方面入手，深化改革、鼓励创新，使有限的审评资源重点服务于具有临床价值的创新药物和临床亟需仿制药的审评。

综观国内外有关儿童安全用药的措施，建议我国按如下举措进行。①抓紧制定适合我国国情的相关法规和制度：开展儿童临床试验还存在诸多如伦理、法律方面的问题。②公布我国“优先开发目录”并给予公共基金资助，联合我国50家三甲妇幼保健院，10家医科大学，10家药物研究所，联合相应的制药企业，优先开发满足我国临床需求量大的儿科药物。鼓励企业开发适于不同年龄段儿童使用的剂型和规格的药品。积极开展儿童用药管理的政策研究。会同有关部门研究儿童用药在招标、定价、医保等方面的综合鼓励措施。③国家从社保基金中按排一定比例的资金，组建“儿科特殊药品研发委员会”专门联合有责任感的制药企业开发孤儿药（orphandrugs），将针对儿童特殊疾病、罕见病研究开发的创新药，纳入特殊审批程序。对仿制药的儿童用规格和剂型申请，可以优先受理和审评。优先考虑将儿童专用药品纳入国家重大新药创制计划，提升儿童药品产业的自主创新能力；并积极推动建立儿科临床常用短缺药品监测机制，完善儿童药品储备制度。④对上市10年以上，已在临床上广泛使用，无严重的不良反应的部分成人药品，鼓励企业生产最小包装适宜儿科用药，在制定价格上要参照成人用药规格一天量与小儿一天量相同的价格，鼓励企业加速开发适宜儿童用药的剂型、规格，最终达到儿童安全用药的目标。探索引入药物经济学评价、国际价格比较等定价方法，使价格合理反映儿童药物的临床价值，并从知识产权、质量疗效、产业政策等多个角度，对特定企业生产的质量、疗效、安全性具有显着优势的儿童用药，给予价格扶持。除了对儿童药物在研发、审批、定价等环节给予扶持，国家应对疗效确切、使用便捷的医院自制制剂给予一定的政策倾斜和监管指导。尽快完成《中国国家处方集（化学药品与生物制品卷·儿童版）》的编写工作。⑤加强对于儿科药物使用管理，凡是儿科药物要求必须进行儿科临床研究，并在标签中予以说明。加强儿科药物的不良反应监测工作，为持续改善儿科药物的安全性、有效性提供支持。

[1] Kaushal R.Medication errors and adverse drug events in pediatric inpatients[J].JAMA,2001,285(2):178-180.

[2] FDA.Pedatric.Exclusivity.Statistics.as of November30.2011[EB/ OL].http;//www.fda.gov.

[3] FDA.Pedatrics-Safety Reporting [EB/OL].http://www.fda.gov.

[4] 杨志敏,张培培.国外儿童药物审批管理现状及特点分析[J].中国药学杂志,2012,47(10):41-42.

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：1671-8194（2014）08-0254-02