尿毒症动脉粥样硬化的研究进展

唐学琴(综述)，甘 华，陈泽君(审校)

(1.重庆医科大学附属第一医院肾脏内科，重庆 400016； 2.成都市第三人民医院肾脏内科，成都 610031)

慢性肾脏病最常见并发症和首要死亡原因是心血管疾病，接受血液净化治疗的慢性肾功能不全患者，心血管事件导致死亡的风险是正常人的10～20倍。据统计，>50%的肾病患者死于心血管疾病，而其病理变化主要为动脉粥样斑块形成，不能用临床常见致动脉粥样硬化的危险因素解释，如年龄、性别、吸烟、肥胖、血脂紊乱、高血压、糖尿病[1]。近几年，大量临床研究工作发现尿毒症心血管事件高发非传统危险因素，如微炎症状态、高同型半胱氨酸血症、不同血液净化方式、营养不良、基因多态性等参与加速型动脉粥样硬化发生、发展[2]。

1 微炎症状态

机体在内毒素、补体、免疫复合物刺激下，激活单核巨噬细胞系统，释放白细胞介素6、白细胞介素1、肿瘤坏死因子等促炎因子，这一系列炎性反应称为微炎症状态。在尿毒症患者中，很多炎性因子，如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素6、白细胞介素1、血清淀粉样蛋白A、肿瘤坏死因子等都有不同程度地升高。CRP水平是微炎症状态一项客观、敏感的指标，是机体处于细胞因子激活状态的标志[3]。研究显示，与CRP<4 mg/L组的患者相比，CRP≥4 mg/L组颈动脉粥样斑块形成、内壁异常增厚和动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生率均显著增高，即使在正常范围内CRP相对性的升高，也与动脉粥样硬化密切相关[4]。Tzoulaki等[5]研究发现，白细胞介素6作为一种炎性因子，在动脉粥样硬化发展过程中发挥着重要作用，同时也是心血管疾病的独立危险因素。Zhang等[6]发现，在终末期肾病患者中存在Treg/Th17比例失衡，而在并发急性心血管事件的患者中更明显。急性心血管事件的发生率升高明显，可能由于失衡的Treg/Th17协同微炎症共同作用于动脉粥样硬化所致。

1.1微炎症状态产生的原因 ①慢性心力衰竭、持续低浓度感染；②透析膜的生物不相容性：聚砜膜与铜仿膜相比较，前者生物相容性佳；③细菌及其衍生物在透析液中生长，造成对透析液的污染；④高通量透析与低通量透析相比，前者对大中分子清除效果好，能排除更多的炎性因子；⑤肾脏在清除晚期糖基化产物中起着重要作用，而肾脏衰竭导致血液循环中晚期糖基化终末产物蓄积可能起着活化单核细胞及引起炎性反应的作用[7]。

1.2微炎性反应引起动脉粥样硬化机制 慢性持续、低浓度炎症使高密度脂蛋白的载脂蛋A被血清淀粉样蛋白取代，导致高密度脂蛋白易于黏附于血管内皮。同时微炎症促进单核细胞募集于血管内皮，导致血管内皮功能减退。正是由于其改变脂蛋白和内皮细胞的结构的效应，有助于脂质细胞以及炎性反应细胞形成脂质条纹，引起动脉粥样硬化的发生、发展。

1.3微炎症状态的干预 微炎症状态在动脉粥样硬化发生及发展过程中占据重要地位。Th1介导的炎性反应可促进早期斑块的形成，而Th2却起着保护作用，这是因为炎性反应被Th2介导的反应所抑制。根据Miller等[8]的研究结果，将重组白细胞介素33注射于动脉粥样硬化模型载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)-/-小鼠腹腔，显著降低了小鼠主动脉窦中的动脉粥样硬化斑块内的CD3+T细胞和F4/80+巨噬细胞含量，而粥样硬化斑块面积也在6周后显著缩小，深入研究后发现白细胞介素33对白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素13的分泌起促进作用，对干扰素γ的分泌起抑制作用，上调Th1功能、下调Th2功能，对Th1/Th2诱导漂移。白细胞介素33治疗apoE-/-小鼠后可产生抗氧化低密度脂蛋白IgM抗体。白细胞介素33还可促使胆固醇的流出以及抑制氧化低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白被动脉粥样硬化泡沫细胞摄取。ATP结合盒转运体G1以及ATP结合盒转运体A1在胆固醇逆转运、促进胆固醇流出中起重要作用，上述两个基因的表达水平可被白细胞介素33上调。清道夫受体A、apoE、CD36、清道夫受体B1等参与脂质储存摄取的基因表达被白细胞介素33下调。所以由此引出一个治疗动脉粥样硬化的分子靶点：在白细胞介素33的介导下，巨噬细胞向泡沫细胞转变过程被抑制。

2 高同型半胱氨酸血症

研究已证实同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是动脉粥样硬化的独立危险因素之一[9]。它是一种具有血管损伤性的氨基酸。近年来大量研究显示,维持性血液透析患者普遍存在高同型半胱氨酸血症。刘玲等[10]研究结果显示，维持性血液透析患者血清Hcy水平为正常人的4倍,血清Hcy水平与颈动脉内膜中层厚度值、粥样硬化斑块面积呈正相关。Moustapha等[11]研究显示，心血管事件的病死率随着血浆中Hcy水平的增加而增加，Hcy水平每升高1 μmol/L，病死率上升1%。Sun等[12]组织的前瞻性研究共观察2009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者随访11.95年，结果表明，Hcy>9.47 μmol/L的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍，Hcy>11.84 μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍。

高Hcy引起动脉粥样硬化的机制可能与如下因素相关。①氧化应激。Edirimanne等[13]发现Hcy通过激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶刺激血管壁产生超氧阴离子，从而导致内皮功能障碍。②免疫反应。孔炜等[14]在体外高Hcy环境下孵育人单核细胞，发现氧化还原因子1表达上调,并向胞核转位，进而激活核因子κB和促进了单核细胞趋化蛋白1的分泌,从而促进单核细胞向斑块的聚集。③促进凝血系统功能。Perna等[15]还提出Hcy可通过促进血栓素A2释放及凝血因子表达而改变凝血系统功能，促进血栓形成，参与动脉粥样硬化的发生过程。

临床工作中，多数通过补充叶酸来降低高Hcy，一项随机对照临床研究的荟萃分析表明，在终末期肾病患者中补充叶酸可显著降低心血管疾病复合终点事件15%[16]。

3 不同血液净化方式

近年来随着科学技术的快速发展，终末期肾病患者可以接受肾脏移植、腹膜透析、血液净化等方式清除体内废弃的代谢产物，其中血液净化是清除终末期肾病毒素、维持患者生命的重要手段，包括血液透析(Hemodialysis,HD)、血液透析滤过(Hemodiafiltration,HDF)、连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)等。王建敏等[17]通过采集HD患者、HDF患者血清，将其与单核细胞来源的巨噬细胞共培养，蛋白质印迹法检测ATP结合盒转运体A1、信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)3、磷酸化STAT3蛋白表达，发现HDF治疗后与HDF治疗前及HD治疗后比较，ATP结合盒转运体A1、STAT3、磷酸化STAT3上升，说明HDF治疗与HD比较，HDF更能上调巨噬细胞ATP结合盒转运体A1表达，增强促进胆固醇流出及抗炎作用，机制可能与激活STAT3信号通路相关。刘玲等[10]将维持性血液净化患者分组，分别采用3种不同方案，即HD、HD+HDF、HD+CRRT进行血液净化治疗，1年后采用不同方案的患者情况产生差异,HD组患者动脉粥样硬化斑块明显扩大，颈动脉内膜厚度值发生不明显的增高,得出结论，HD组患者动脉粥样硬化程度加剧，动脉粥样硬化情况在HD+CRRT组和HD+HDF组患者中，与一年前相比差异无统计学意义。采用血仿膜透析器的HD对Hcy清除能力差,这是因为HD的超滤系数低,孔径较小。由于在HD的基础上增加了对流作用，对于大中分子毒素的清除能力，HDF比HD显著增强。对于清除炎性介质和大分子毒素，主要以对流方式清除溶质的CRRT也占有显著优势[18]。在临床工作中，为降低长期接受维持性血液净化患者的心血管疾病的发生率，可通过HD+HDF或HD+CRRT方式进行治疗。

4 营养不良

营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征是近年来研究的热点。有研究发现，营养不良与促红细胞生成素反应低下、增加心血管疾病发生率、缩短维持性透析患者寿命、提高透析患者住院率及病死率相关[19]。终末期肾病患者，尤其是接受HD患者，多数存在蛋白质-能量营养不良及微炎症状态。因在HD过程中易发生营养丢失，蛋白质代谢增加，从而引起低蛋白血症。血清白蛋白、血清前蛋白及转铁蛋白是评价营养不良时常用的指标。其中以血清白蛋白最为重要，其轻度降低40.0 g/L就能反映慢性肾脏病患者营养不良状态[19]。Canpolat等[20]通过对试验组33例接受透析的儿童(其中18例接受腹膜透析，15例接受HD)及19例对照组比较发现，试验组血清白蛋白水平更低，CRP、肿瘤坏死因子水平、颈动脉内膜测值增高。Pupim等[21]报道维持性血液透析患者透析龄超过1年，通常会发生程度不同的营养不良，其与透析充分性、透析过程中蛋白质丢失及患者蛋白质摄入情况相关。改善慢性肾脏病患者营养状态可通过提高透析充分性，缩短透析间隔时间，充分清除体内蓄积的尿毒症毒素，减轻胃肠道反应，鼓励患者增加饮食摄入量等方式实现。

5 基因多态性

近年来多数研究者将重点放在基因多态性与疾病发生的关系上。其中载脂蛋白、内皮型一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶、血管紧张素转化酶与动脉粥样硬化相关，这里主要介绍载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)及一氧化氮合酶与终末期肾病患者加速型动脉粥样硬化之间的关系。人apoE主要有3种异构体，即E2、E3、E4，组成以下6种基因型：3种纯合子E2/2、E3/3、E4/4；3种杂合子E3/2、E4/2、E4/3。在动脉粥样硬化患者中，apoE3/4基因型频率和E4等位基因频率显著升高。Asakimori等[22]选取163例非糖尿病HD患者作为研究对象，以其颈动脉内膜厚度作为观察动脉粥样硬化指标，发现在颈动脉斑块阳性的比值比增加至4是由于apoE的E4基因频率升高。以下几点为一氧化氮合酶基因多态性的主要表现：上游区域第786位核苷酸T→C突变，即启动子区-786T→C；第4内含子处发生突变；第7外显子处Glu298→Asp。在动脉粥样硬化过程中，由一氧化氮合酶合成的一氧化氮起着重要作用。Asakimori等[23]对335例非糖尿病HD患者进行为期35.2～53.2个月的前瞻性研究，结果发现一氧化氮合酶基因的T-786C及第4内含子处突变可影响试验组患者的心血管事件发生的风险。对基因多态性的研究，有助于对携带特殊基因的个体提供有生活方式或临床治疗方面的指导,做到防范于未然。

6 小 结

传统因素及非传统因素共同导致心血管事件在终末期肾衰竭患者中的高发生率。随着深入研究，非传统危险因素，如微炎症状态、高Hcy、不同血液净化方式、营养不良、基因多态性致终末期肾衰竭患者动脉粥样硬化的机制,相关的治疗靶点逐渐清晰。如白细胞介素33抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化；维持性血液净化患者叶酸的补充；优化血液净化方式；加强终末期肾病患者营养管理；基因治疗等，有助于早期预防以及延缓心血管事件的发生，从而使心血管事件发生率和病死率在终末期肾病患者中大幅降低，达到降低尿毒症患者住院率，提高患者生活质量，延长患者生命的目的。

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