心脏手术后急性肾损伤相关生物学标志物的最新研究进展

谭向来(综述),周 竹(审校)

(昆明医科大学第一附属医院肾脏内科,昆明 650032)

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是心脏手术后常见而严重的并发症，其发生与患者短期病死率升高密切相关，与患者的长期生存率也密切相关。但手术后发生AKI的具体机制还需进一步研究，可能与血流动力性不稳定、缺血/再灌注损伤、炎性介质、补体变化、肾血管栓塞及部分药物肾毒性有关，从而导致AKI。Brown等[1]研究发现，心脏手术后AKI患者达39%。所以及早发现手术后AKI患者就能做到早期治疗，对患者的预后有极大的意义。

1 AKI的定义、诊断、分级

近十年来随着大量临床试验及分子生物学的深入研究，国际肾脏病和急救医学界趋向将急性肾衰竭改为AKI[2]。2004年急性透析质量建议第二次共识会议提出了根据危害性及病变程度的急性肾衰竭分层诊断(RIFLE)标准(表1)，但共识会明确指出这一分层定义仅仅适合于急性肾小管坏死而不适用于肾小球疾病引起的急性肾衰竭，遂2005年9月，由国际肾脏病学会、美国肾脏病学会、美国肾脏病基金会及急诊医学专业来自全球多个国家的专家们共同组成了AKI的专家组，讨论了有关AKI的定义及分级[3]，AKI的定义为：48 h内血肌酐(serum creatinine,Scr)上升≥0.03 mg/L(26.5 mmol/L)，或较原先水平增高50%；和(或)尿量减少至<0.5 mL /(kg·h)×6 h(排除梗阻性肾病或脱水状态)；AKI的分级见表2。

2 AKI的早期生物学标志物

2.1血清胱抑素C 血清胱抑素C是γ球蛋白分解后的一种新型尿蛋白片段，肾小球自由滤过，几乎完全被近端肾小管重吸收，并且不为肾小管分泌，且不受年龄、性别、种族等影响。Uzun等[4]用99Tcm-二乙基三胺五乙酸清除率作为肾小球滤过功能的“标准”，胱抑素C诊断肾功能异常的灵敏度为82.8%，而Scr仅为68.2%，所以目前在临床上已广泛使用于预测AKI。但最近有研究表明[5]，胱抑素C受尿蛋白影响，考虑是白蛋白的重吸收会竞争性抑制胱抑素C在近曲小管的重吸收。Koyner等[6]也报道，在进行心脏旁路移植术的患者中，术后胱抑素C水平显著增高，但对预测AKI无意义。

有研究显示，血胱抑素C及尿胱抑素C对AKI的预测都有研究意义，Koyner等[6]对心脏手术后发展成AKI的34例患者研究发现，手术后6 h的尿胱抑素C及尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL)较手术后没有发展成AKI患者的尿胱抑素C及尿NGAL有所增高，相反，血中胱抑素C及NGAL无明显改变。胱抑素C虽然因为易检测，已广泛用于临床中，但其对AKI的预测作用仍需要进一步研究。

表1 急性肾衰竭分层诊断RIFLE标准

Scr：血肌酐;GFR：肾小球滤过率;“↓”代表下降；“↑”代表上升

表2 AKI的分级

AKI: 急性肾损伤; Scr：血肌酐; “↑”代表上升

2.2NGAL NGAL是一种损伤诱导的铁转运蛋白，发现于中性粒细胞内，在正常人及动物肾脏几乎没有表达。而在缺血和肾毒性药物引起的AKI中，NGAL在早期即可大量表达，主要表达在近端肾小管，血液和尿液均可检测到，随着肾脏损伤的恢复，NGAL的水平能很快下降。Gaspari等[7]在用顺铂诱导的AKI小鼠中发现，在诊断AKI的前4.5 d就能发现尿NGAL的升高，用药2 d后尿NGAL值就可以独立预测AKI的发生，且能提前15 d预测肾功能的恢复。Haase等[8]研究也发现血清及尿NGAL均能预测肾功能的预后。NGAL是早期诊断AKI的最有前途的标志物之一。Bonomini等[9]在ICU住院患者中，发现Scr在5 d内翻倍，血NGAL将是原来的10倍和100倍，更为重要的是，在近50%的肾活检患者中，发现肾小管上皮细胞有NGAL的聚集。

在一项包括879例患者的回顾性研究中[10]，分析了血NGAL值对成人冠状动脉旁路移植术后AKI发生的预测能力，得出术后早期血NGAL值增加与成人术后AKI的发生相关，但较低的预测值限制了其对心脏术后肾损伤的诊断能力。Mishra等[11]研究发现，心脏手术后发生AKI的患者在术后2 h即可检测到血、尿NGAL的显著升高，而Scr 2～3 d才发生改变，这种升高与肾小管损伤程度及后期肾小球滤过率下降及肾衰竭的发生密切相关。

NGAL作为AKI的预测指标，具有早期、快速、特异性、敏感性高的特点，较少受其他因素影响，但目前缺少早期诊断AKI的统一标准，故还需大量的临床试验及循证医学的证据来解决这一问题，使NGAL作为诊断AKI的标准成为可能。

2.3肾损伤因子1 肾损伤因子1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族细胞表面蛋白的一员，肾小球和肾小管间质细胞中无KIM-1表达，在正常近端小段中很少表达，而肾损伤时在近曲小管上皮细胞中高度表达。尿KIM-1与肾小管上皮细胞的早期损伤修复相关，反应早期和正在进行中的肾小管上皮细胞的损伤修复过程。在一项大鼠肾缺血/再灌注模型研究中，在双侧肾缺血组第1天即可测到尿KIM-1高出基线水平5倍，而其他肾功能检测指标(血清尿素氮、Scr、β2微球蛋白、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶等)均未见显著改变[12]。在成人体外循环手术后AKI的研究中，AKI患者KIM-1在术后2 h增高约为40%，在术后24 h则增高超过100%，KIM-1对于肾缺血或肾毒性引起的肾损伤有较高的敏感性，而且不受慢性肾损伤和尿路感染的影响[13]。Liangos等[14]发现，AKI患者尿液中KIM-1水平与AKI的转归显著相关，提示尿KIM-1是较好预示AKI转归的指标。然而，KIM-1单独作为AKI的早期诊断指标并没有相关报道。它是否能替代Scr成为一种快速敏感地监测早期肾损伤的标志物，还需要大量临床研究。

2.4白细胞介素18 白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)在许多器官炎性反应及缺血性损伤中起中介作用。已有实验证明，在缺血性肾损伤中，IL-18能在近端小管中被大量检测到，尿中IL-18在已经确诊AKI的患者中有90%的特异度和90%的灵敏度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明显增高前就能检测出高水平的尿IL-18值[15]。并且有研究表明术后2 h尿IL-18和尿IL-18/尿肌酐达到一定界定值时，均可作为体外循环下心脏手术后AKI发生的早期诊断参考指标[16]。Parikh等[17]证实，尿IL-18可以作为AKI早期诊断的敏感指标，并且能够预测ICU内成人呼吸窘迫综合征、急性肺损伤患者的病死率。

3 诊断AKI的标志物组

经典的标志物应该特异性指向某种疾病，如肌钙蛋白是诊断心肌梗死的标志物，但AKI是一种多因素的复杂的疾病，诊断AKI没有单独有效的标志物做出早期诊断[18]，所以诊断AKI需要一组标志物。

虽然目前没有统一的标志物诊断AKI，但有研究显示，尿NGAL和尿IL-18可以作为诊断AKI的早期预测性序贯标志物[17]。在一项接受心脏手术的病例对照研究中，检测到尿液中基质金属蛋白酶9、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶和KIM-1，结合多项标志物，发现多项标志物对于AKI的筛选更特异、敏感[19]。Metzger等[20]对白蛋白、α1抗胰蛋白酶、β2微球蛋白、纤维蛋白原α、胶原1α(1)和胶原1α(2)分解的多肽片段分析时，发现白蛋白、α1抗胰蛋白酶和β2微球蛋白在AKI患者中水平升高，而纤维蛋白原α、胶原1α(1)和胶原1α(2)分解片段下调，比Scr升高提前5 d。

4 结 语

急性肾损伤的发生与患者的病死率和预后密切相关，及早发现及诊断AKI，无论对患者还是医师都有非凡的意义。而胱抑素C、NGAL、KIM-1和IL-18是目前发现敏感而特异性强的生物学标志物，但利用单个生物学标志物来诊断AKI，还存在一定的局限性，而对于联合多种生物学标志物来诊断AKI，还需要更多探索与突破，需要大量实验来验证它们的实用性。同时，可以进一步研究这些标志物在肾损伤过程中的病理生理机制，找出针对性的治疗方法，以便早期干预、治疗，早期逆转肾损伤。

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