遗传代谢病致儿童癫痫的相关研究进展

李文洁(综述)，任榕娜(审校)

(福建医科大学南京军区福州总院临床医学院儿科，福州 350025)

癫痫是小儿神经科的常见疾病之一，我国14岁以下的儿童患病率为0.345%[1]。遗传代谢病是获得性癫痫的病因之一[2]。癫痫、智力运动障碍、急慢性脑病是遗传代谢病的主要临床表现。据报道遗传代谢病群体患病率高达1/100或以上[3]。该文就遗传代谢病的分类、临床表现、诊断与治疗予以综述，着重强调其与癫痫的关系。

1 遗传代谢病的分类

遗传代谢病种类繁多，目前已命名1000多种。大体上分为“小分子病”与“细胞器病”，根据受累物质的特点以及伴发的神经系统症状(特别是惊厥或癫痫)分为不同种类(表1)[4]。在众多遗传代谢疾病中，氨基酸代谢障碍会严重影响人类的正常神经功能。氨基酸是生物复杂代谢途径(包括神经传递)中的重要分子。氨基酸代谢障碍的临床表现多样，通常包括多种神经系统症状,尤其是癫痫。

由于遗传代谢病种类繁多，发病年龄小，症状轻重不一。多数疾病发病情况与分布不明[5]。近年来，随着诊断技术的提高，不仅有新的病种被发现，各类疾病的流行病学资料也得到了证实或修改。如有机酸代谢异常，由于许多患儿不明原因死亡而难以确诊，既往曾认为发病率很低，而近年的调查结果显示其患病率可能与氨基酸代谢病接近。随着产科和围生医学的飞速发展，近年来大量病情危重和疑难的新生患儿存活下来，这部分患儿的病因几乎都与某种先天性遗传代谢病相关。

2 遗传代谢病的临床表现及其与癫痫的关系

遗传代谢病的临床表现复杂，病情轻重不一，可在不同年龄起病，且同一种疾病常有不同的表现，患者个体差异很大[6]。但几乎所有疾病都有不同程度的神经系统症状，其中以智力运动落后或倒退、癫痫为常见(表1)。

遗传代谢病继发癫痫的发生年龄及其伴随表现有所不同,发病年龄最早见于新生儿-婴幼儿期，也常见于新生儿-成人期，主要的临床表现有惊厥或癫痫以及不同程度的智力运动发育落后。根据不同疾病的特异性伴有不同的临床表现。

在同一种类型的遗传代谢病中，因为表现不典型，癫痫的发生率和始发年龄也不尽相同。如癫痫经常出现在枫糖尿症、非酮症高甘氨酸血症、亚硫酸盐氧化酶缺乏、钼辅因子缺乏症及丝氨酸缺乏症，但是却不出现或是很少出现在高甲硫丁氨酸血症和胱硫醚尿症患者身上。尽管有报道21%继发于β胱硫醚合酶缺乏症的高同型半胱氨酸尿症患者发生癫痫，但是癫痫却极少发生在新生儿期或婴儿期[7]。由于亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏的高同型半胱氨酸尿症患者在新生儿期或婴儿期发生严重的神经退化，癫痫也常有发生[8]。

表1 遗传代谢病的分类

众所周知，婴儿痉挛性癫痫大多数是继发于围生期产伤和中枢神经系统畸形，遗传代谢病是罕见原因[9]。相反，在一些癫痫综合征中，遗传代谢病是引发癫痫的重要原因，最典型的例子就是早发性肌阵挛脑病[10]。婴儿早发性肌阵挛脑病有早期症状发作(主要是新生儿期)，有精神运动迟滞、全身肌张力减退、不规则肌阵挛和难治性癫痫。婴儿早发性肌阵挛脑病多继发于代谢性疾病，包括丙氨酸尿症、甲基丙二酸尿症、D-甘油酸血症和赵苇格症。早发性肌阵挛脑病的共同原因可能是非酮性高胱氨酸血症[11]。

3 遗传代谢病的诊断

遗传代谢病早期诊断困难，基于临床诊断、生化诊断、酶学诊断到基因诊断的原则，对于临床可疑的患者应及时进行有关检测，争取早期诊断、早期治疗。

许多疾病在新生儿、婴儿期表现正常或仅有一些非特异性症状，很容易漏诊或误诊，只有通过筛查才能早期发现，如苯丙酮尿症,它是最常见的遗传代谢病[6]。在未经治疗的经典苯丙酮尿症和四氢生物蝶呤反应性苯丙酮尿症中癫痫的发生率高[12]。然而，及早的诊断和治疗可以减少经典苯丙酮尿症癫痫的发生[13]。

遗传代谢病表现复杂，诊断分析时除参考病史、家族史、临床表现与常规化验外，确诊时需依赖特殊生化检测、负荷试验等，明确有无物质蓄积或生理活性物质减少[1]。对部分疾患，需进行酶活性测定、病理检查、甚至基因分析诊断。对于诊断不明的濒死患儿，亦应保存适量尿液、血清或血浆、血液滤纸、抗凝血、冷冻组织，以争取死亡后诊断[14]。目前，随着串联质谱等新技术在临床上的广泛应用，使早期发现新生儿先天遗传代谢病成为可能[15]。

虽有上述措施，但仍不能忽略影像学检查，如琥珀酸半醛脱氢酶缺乏，临床表现多样，从轻微的精神发育迟缓、行为异常到精神运动迟滞和难治性癫痫，癫痫可以是全身或是局灶性发作，失神或失张力发作，因此对此病诊断十分困难，但是磁共振成像提示的苍白球异常可以提供诊断依据[16]。

目前遗传代谢病的产前诊断包括羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析、基因诊断技术。而基因诊断技术对甲基丙二酸尿症、丙酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、异戊酸血症能有效诊断。但基因诊断涉及伦理学和法律性问题。

4 遗传代谢病的治疗

多数遗传代谢病缺乏特殊治疗方法，但通过相应的支持、对症治疗与康复训练，许多患儿可得到有效控制。遗传代谢病的治疗原则为减少蓄积、补充需要、促进排泄[17]。

值得注意的是，遗传代谢病诱发癫痫的治疗取决于早期正确的诊断。限制致病代谢物的饮食和补充缺乏的代谢物有助于改善癫痫预后[18]。具体来说就是氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主，如经典苯丙酮尿症的治疗包括诊断后立即使用低丙酮酸饮食。对于伴有癫痫的患者在饮食疗法或是配合抗癫痫药物治疗后停止发作[17]。而抗癫痫药物治疗代谢病导致癫痫的原则与儿童癫痫治疗相似。然而，也有一些需要特别注意的，丙戊酸钠可以提高血液中甘氨酸的水平，不适合用于治疗非酮症高血糖。虽然氨己烯酸可用于治疗琥珀酸半醛脱氢酶缺乏症，但是它可以诱发癫痫[19]。

部分疾病可通过辅酶等进行治疗，如维生素B6依赖型同型胱氨酸尿症中大剂量维生素有效、甲基丙二酸血症患者中约20%为维生素B12有效型。对于某些代谢病，特异性药物治疗有效，如丙咪嗪和苯甲酸钠联合运用于迟发型非酮症高血糖收到很好的效果[14]。

5 结 语

遗传代谢病中癫痫的发病率是变化的，有时年龄为不典型变量。由遗传代谢病继发的癫痫发病较早，临床上对于婴幼儿不明原因癫痫应高度警惕遗传代谢病。而对于那些难治性癫痫发生率高的代谢病，早期的诊治对于神经系统的预后较好，包括控制癫痫。在某些遗传代谢病中正确的诊断也可以减少不必要的抗癫痫药物治疗。早期诊断包括新生儿筛查和杂合子检出两方面。许多遗传代谢病的预后取决于治疗开始的早晚，因此对于少数已经能够进行有效治疗的疾病，应进行筛查，争取在症状出现前确诊并治疗，以保证患儿健康成长。如苯丙酮尿症，如果生后3个月内开始治疗，患儿智力发育可达正常水平，否则，虽然可以改善部分神经系统症状，但仍将遗留不同程度的脑损伤。

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