儿童幽门螺杆菌感染的流行病学及诊治现状

吴捷

中国目前仍是幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染率较高的国家。儿童Hp感染不仅与消化性溃疡、慢性胃炎等胃肠道疾病密切相关，还可能与多种胃肠道外疾病有关，如生长发育迟缓、营养不良、营养性缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等[1]。但目前有关儿童Hp感染的流行病学资料还很匮乏，多种诊断方法各有利弊，各种治疗药物在不同地区显示出不同程度的耐药性，提醒临床医生对儿童Hp感染诊治时要注意本地的耐药情况和儿童个体差异。

1 流行病学

Hp感染了全球半数以上的人口，有报道西方国家感染率为25%～50%，发展中国家高达90%[2]，而大部分成人Hp感染是在儿童期获得。中国Hp感染率总体上仍然很高，成人中感染率达40%～60%[3]。感染率在发展中国家较高，而在发达国家较低；同一国家内，城乡人口之间的总感染率也可能存在巨大差异。人们从发展中国家移民到发达国家，也会提高Hp在发达国家的感染率[4,5]。

与成人一样，儿童Hp感染在各地区差异很大，国外有关流行病学调查显示，Hp感染率在欧洲为7%～33%，南美洲为48%～78%，亚洲为37.5%～66%，南非则高达87%[5]。中国相关调查显示，1990～2002年1～5岁组Hp感染率为39.55%，6～10岁组为42.04%，11～20岁组为53.38%，21～30岁组为65.75%，达到高峰阶段，此后均维持在较高水平[6]。2002～2004年国内多中心流行病学调查显示，儿童Hp感染率为25%～59%，平均41%，并以平均每年0.5%～1%的速度递增。其中1～5岁组Hp感染率为34.15%，6～10岁组为35.94%，11～20岁组为43.78%，但感染的地区差异较大，沿海经济发达地区较内陆地区感染率低[3]。2012年沈阳地区1 150例学龄前儿童Hp感染情况调查结果显示，感染率为13.13%，随年龄增加而递增[7]。此结果已低于中国以往报道的平均水平，但仍高于发达国家水平。有报道男孩Hp感染率在某些地区比女孩高，不过在成人中男女之间Hp感染率并无明显差异[3，8]。但也有报道儿童Hp感染无性别差异[9]。

儿童期感染最可能的途径是通过口-口或粪-口途径传播。已知的危险因素包括：年龄增加、低社会经济水平、居住条件拥挤、多人同睡一张床、父母受教育程度较差、水源污染、家庭成员中有感染者尤其是母亲有Hp感染[10,11]。而宿主对细菌反应、暴露环境和Hp毒力因素共同决定了感染者是否会发展成临床疾病。Hp相关性慢性胃炎，Hp自发清除少见，因此慢性胃炎可持续存在，而根除Hp等综合治疗可在一定程度上逆转部分患者的胃黏膜萎缩、肠化生和异型增生[12]。这提示在儿童期对Hp感染进行早期诊断和实施早期干预也可能是必要的。

2 诊断

2.1 临床表现 Hp感染是慢性活动性胃炎和消化性溃疡的主要病因，虽然儿童患消化性溃疡并不多见，但与儿童慢性胃炎、消化不良、慢性腹泻和复发性腹痛等的发病密切相关。有学者对43例原发性溃疡儿童研究发现，Hp阳性率占53.5%[13]。根治Hp后溃疡复发率明显降低。所以对消化性溃疡合并Hp感染及明确Hp感染相关的胃炎伴糜烂均应根除治疗。但对于复发性腹痛、胃食管反流和功能性消化不良是否需要检测Hp并治疗还有争议。

近年来发现Hp感染还可能参与某些胃肠外的疾病，如儿童营养性缺铁性贫血、生长发育迟缓、营养不良、特发性血小板减少性紫癜、慢性荨麻疹等的发生、发展过程，并与成年后的动脉粥样硬化相关心脑血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛等神经系统疾病有关[14,15]。

2.2 检测方法 儿童Hp感染的诊断方法主要分为侵入性和非侵入性两大类。

2.2.1 侵入性诊断检测 侵入性方法依赖胃镜活检，包括快速尿素酶试验(rapid urease test，RUT)、胃黏膜直接涂片染色镜检、胃黏膜组织切片染色镜检、细菌培养、基因检测方法，如聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)、寡核苷酸探针杂交、基因芯片检测等。

RUT为临床上侵入性检测中诊断Hp感染的首选方法。原理是Hp可产生极强的尿素酶活性，该酶水解尿素产生氨和二氧化氮，氨引起pH值升高，使反应系变成碱性，从而使pH指示剂颜色改变。其优点为简单、费用低、诊断速度快，诊断敏感度及特异度高。因为Hp在胃黏膜不同部位分布不均，需同时取2块组织进行检测(胃窦和胃体各1块)，可提高检测敏感性。但其检测结果可受观察时间、细菌数量、胃内pH值、取材部位、取材大小、试剂质量等因素影响。

组织学检测的敏感性及特异性均较高，但没有RUT实验经济方便。细菌培养的方法较常用于科研，通过培养进一步进行药敏试验及基因层面的研究，并指导临床治疗方案，但因其培养条件要求较苛刻，在国内临床作为检测手段的可行性不高。PCR诊断具有快速、敏感、特异的优点，也可以作为抗生素敏感试验，用于测定抗Hp抗生素的耐药性。PCR诊断对胃黏膜标本的要求低，除新鲜活检标本外，石蜡包埋和已做过RUT的标本也可应用。但是由于PCR的高敏感性，对胃镜、活检通道、活检钳的洗涤、消毒以及实验操作都十分严格，否则会引起交叉性污染导致假阳性结果。

2.2.2 非侵入性诊断检测 包括13C-尿素呼气试验(13C-urea breath test，13C-UBT)、粪便抗原试验、免疫学试验。

UBT检测准确性高，易于操作；可反映全胃Hp感染状况，克服因细菌呈“灶性”分布而造成的RUT假阴性。原理为同位素13C标记的尿素口服后可被Hp产生的尿素酶分解成13CO2，检测受检者呼出气体中13C浓度来判断受检者胃内Hp感染的情况。此项检测目前被认为是除培养外诊断Hp感染的“金标准”。UBT包括13C-UBT和14C-UBT，儿童以13C-UBT为好，由于其无放射性，已广泛用于儿童Hp感染的诊断，其敏感性和特异性均较高，临床推荐用于治疗前Hp诊断及明确Hp是否根除，推荐可用于无条件行胃镜检查且依从性较好的儿童。但UBT不适合幼儿(尤其是2岁以下)，因幼儿不配合而影响准确性。另外，UBT检测值处于临界值附近时，结果不可靠，可间隔一段时间后再次检测或改用其他方法检测。

粪便抗原试验是新建立起来的一种诊断Hp感染的酶免疫技术。Maastricht-Ⅳ共识指出，采用单克隆抗体的粪便Hp抗原试验在治疗前后的敏感性和特异性与呼气试验不相上下，且因其无痛苦、可操作性也较好，较适合临床儿童确诊，但国内目前尚缺乏相应试剂。

众多共识指出，血清学检测虽经济方便，但其准确性不高，不能区分现症感染和既往感染，临床应用范围非常有限，推荐作为高发病率地区感染预测的指标。

2.3 检测指证 目前临床有夸大Hp感染危害进而盲目扩大检测人群的趋势。“治疗所有Hp阳性者，但如无意治疗，就不要进行检测”，这是世界胃肠病学组织制定的“发展中国家幽门螺杆菌感染临床指南”中提出的良好实践要点。因此应根据根除适应证进行Hp检测，不应任意地扩大检测对象。陈洁[16]提出Hp检测的适宜儿童：慢性胃炎、消化性溃疡者应常规检测Hp；黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤，尽管发病率很低，一旦诊断，常规检测Hp；有消化不良症状的儿童不推荐常规检测Hp，仅在症状严重不能排除器质性疾病并影响治疗判定时建议检测Hp；根治Hp感染后复查。

2.4 诊断标准[18]

2.4.1 Hp感染的诊断 符合下述三项之一者可判断为Hp现症感染：(1)胃黏膜组织RUT、组织切片染色或细菌培养三项中任意一项阳性；(2)13C-UBT或14C-UBT阳性；粪便抗原试验(经临床验证的单克隆抗体法)阳性。血清Hp抗体(经临床验证、准确性高的试剂)阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。

2.4.2 Hp感染根除治疗后的判定 应在根除治疗结束至少4周后进行，首选UBT。符合下述三项之一者可判定为Hp根除：(1)13C-UBT或14C-UBT阴性；(2)粪便抗原试验阴性；(3)基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性。

3 治疗

3.1 根除Hp适应证 目前中国还没有达成专门关于儿童Hp感染的诊治共识，所以儿童根除Hp适应证可以参考《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[17]，见表1。

值得注意的是，许多证据表明，Hp感染与成人和儿童不明原因的缺铁性贫血相关，根除Hp可升高血红蛋白水平[18]。根除Hp可使50%以上特发性血小板减少性紫癜患者的血小板计数上升[19]。但对无症状或症状轻微的儿童，并不主张为了预防成人期Hp相关并发症而进行根除治疗。

3.2 治疗方案的选择 随着标准三联方案根除率的下降，Maastricht-Ⅳ共识推荐5种根除Hp的治疗方案,见图1，即在之前标准三联方案和铋剂四联方案的基础上，又增加了3种新的方案，包括序贯疗法、伴同疗法和左氧氟沙星三联方案[20]。该共识中强调应根据克拉霉素耐药率(>20%为高耐药区)的不同而选择不同的治疗方案，国内有报道克拉霉素耐药率为27%～38%[21,22]，但目前国内尚缺乏多地区、大样本的儿童克拉霉素耐药率的研究报道。

表1 推荐的根除Hp适应证和推荐强度

标准三联方案目前仍是儿童根治Hp的最常选用的一线方案，是在PPI基础上加两种抗生素，有2个方案：PPI+克拉霉素+阿莫西林；PPI+克拉霉素+甲硝唑，可用呋喃唑酮替代甲硝唑。该方案的根除率已低于或远低于80%[23]。标准三联疗法的疗程从7 d延长至10 d或14 d，根除率仅能提高约5%[20]，所以儿童疗程选择要综合考虑费用、依从性及不良反应。

在Hp高耐药率背景下，铋剂四联方案(铋剂+PPI+2种抗生素)再次得到关注。Maastricht-Ⅳ共识指出，在克拉霉素高耐药率地区，一线方案首先推荐铋剂四联方案；在克拉霉素低耐药率地区，除推荐标准三联疗法外，亦推荐铋剂四联疗法作为一线方案。铋剂安全性的荟萃分析表明，在根除Hp治疗中，短期(1～2周)服用铋剂安全性相对较高[24]。也有资料显示，成人长期、大剂量应用铋剂可对脑部和肾脏造成损害(如脑病、肾功能衰竭)。因此，儿童应严格掌握剂量和疗程，不推荐首选。

近年提出的序贯疗法，即先采用PPI+阿莫西林治疗5 d，之后换用PPI+克拉霉素+甲硝唑(或呋喃唑酮)继续治疗5 d。研究提示其根除率较传统的三联疗法高，而不良反应的发生率与传统疗法无明显差异[25]。故欧洲儿科胃肠病、肝病与营养学会(ESPGHAN)和北美儿科胃肠病、肝病及营养协会(NASPGHAN)推荐序贯疗法也可作为Hp根治的一线方案[26]，见表2。

表2 儿童Hp根治一线方案(ESPGHAN和NASPGHAN推荐)

伴同疗法，即PPI+克拉霉素+甲硝唑+阿莫西林，共14 d。荟萃分析表明，伴同疗法的根除率与序贯疗法基本相同，高于标准三联方案。但目前国内缺乏相关研究资料报道，且因需同时服用3种抗生素，不仅有可能增加抗生素的不良反应，还使治疗失败后抗生素的选择余地减小。因此，在中国除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法[17]。

左氧氟沙星三联疗法(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)在国内多中心随机对照研究中亦未显示优势，这可能与国内氟喹诺酮类药物耐药率高有关。左氧氟沙星在国内也被禁用于18岁以下儿童。

根治前注意事项：根除治疗前停服PPI不少于2周，停服抗生素、铋剂等不少于4周。考虑中国对克拉霉素的高耐药性，治疗前如有条件，最好行药敏试验。同时部分成人使用的二线药物(如四环素、利福布汀、环丙沙星等)都被禁止或尚未被批准用于儿童，因此切忌滥用。考虑儿童可选择的抗生素和治疗方案较为有限，故更应注意首次治疗的规范化，根据当地不同药物的耐药性或患儿药敏试验选择根治方案，提高首次治疗的根除率。

关于PPI的选择：奥美拉唑目前仍是儿童抗Hp治疗的首选PPI制剂，不过研究证实，选择作用稳定、疗效高、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑，可提高根除率[27]。有研究采用埃索美拉唑，联合阿莫西林、克拉霉素(或甲硝唑)三联7 d方案治疗儿童Hp感染，结果显示其根除率>90%，除胃肠道反应外，未见其他明显不良反应[28]。

对于根治Hp感染失败儿童，有条件可进行药敏试验，并调整治疗方案，如换用序贯疗法、四联疗法，或增加药物剂量、延长疗程。同住的家庭成员必要时可考虑Hp检测，感染者适当分餐并考虑治疗。对于多次治疗失败者，考虑让患者停药一段时间(2～3个月或半年)，使细菌恢复原来的活跃状态，以便提高再次治疗的根除率[29]。

图1 Maastricht-Ⅳ共识推荐的根除Hp的一线、二线和三线治疗方案

此外，益生菌作为Hp根治方案的辅助药物得到关注。但Maastricht-Ⅳ共识仅指出服用微生态制剂可以减轻根除治疗的不良反应，目前还不能确定是否提高根除率。微生态制剂儿科应用专家共识指出,微生态制剂联合抗Hp三联或四联疗法，能够提高成人患者Hp的根除率并减少不良反应，儿童患者可以试用[30]。但在Hp根治中选择应用何种益生菌及其剂量、疗程以及是否能提高根除率，还需要进一步研究明确。

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(收稿日期：2014-08-29)