小剂量普奈洛尔预防肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的疗效研究

何仁胜++++++王宏志

[摘要] 目的 探讨小剂量心得安预防食管静脉曲张再出血的疗效。方法 对50例治疗组患者和50例对照组患者进行前瞻性对照研究，在用药前后用彩色多普勒超声仪检测其门静脉系统血流动力学的变化，并动态监测患者的基础心率及EVB复发情况。 结果 用药1个月后治疗组门静脉内径、基础心率显著下降，分别下降为（1.30±0.22）cm、（57.0±4.2）次/min，与用药前比较有显著差异。随访1年，实验组再出血率明显少于对照组。 结论 小剂量心得安预防EVB复发是安全有效的，值得在临床进一步研究和试用。

[关键词] 肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血；心得安；疗效研究

[中图分类号] R575.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）07-0153-03

食管胃静脉曲张破裂出血（Esophageal variceal bleeding，EVB）是肝硬化常见及严重的并发症之一，病情凶险，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。急性食管静脉曲张出血如未行预防性治疗1～2年内平均出血复发率可达60%，病死率达33%左右[1-4]。预防再出血的主要非手术措施是口服降门脉压的药物，非选择性β受体阻滞剂可降低门脉压力、减少再出血、提高生存率[5]，其中普奈洛尔（心得安）是治疗门脉高压的基础药物[6]，根据国外文献，一般以将基础心率降到治疗前的75%为目标[7]，且心得安剂量很大，但对于部分基础心率偏低的患者，如达到该目标意味着明显的窦性心动过缓，临床医生往往因此放弃心得安的应用，针对此类患者，本研究给予小剂量的心得安治疗，通过随机对照试验，探讨该治疗方法的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

肝硬化失代偿期有食管胃底静脉曲张破裂出血史但近1周无出血， 肝功能Child-Pugh分级[8，9]C级以下，无明显肝炎活动及病毒复制，未并发门静脉血栓及肝癌，基础心率为60～69次，基础收缩压在95 mmHg以上，无心得安使用禁忌证，未行与预防出血有关的手术者。本文将2005年3月～2011年10月间符合条件的黄石市中心医院消化内科的100例患者随机分成两组，两组患者入选时的基本情况见表1。两组患者在性别、年龄、肝功能Child-Pugh分级方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。

表1 入选时两组患者基本情况比较

注： 各指标比较P>0.05，差异无统计学意义

1.2 方法

实验组在常规护肝利尿对症支持治疗的基础上口服普奈洛尔（心得安，生产单位：天津市华新制药厂，国药准字H12020865，2002-10-16），起始剂量10 mg 1次/日，最大剂量10 mg，3次/日；注意监测基础心率，若服用起始剂量基础心率降至50次/min以下则退出实验组，若剂量加大后降至50次/min以下则相应减量；治疗前及治疗后1个月通过彩超观察实验组及对照组门静脉主干宽度变化，对照组仅给予常规护肝利尿对症支持治疗。观察1年，出现食管胃底静脉曲张破裂出血事件为该病例的实验终点，通过随机对照试验，研究该治疗方法的疗效和安全性。

1.3 统计学分析

应用SPSS 16.0统计软件处理，计数资料两样本率比较采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验组中2例因日口服10 mg心得安其基础心率低于50次/min而退出实验（不足1个月），1例因感染诱发肝性脑病而终止该实验（1个月后），对照组1例因并发肝癌退出实验（1个月后），另1例并发门静脉血栓退出实验（1个月后）。实验组入选时基础心率（65.1±4.0）次/min，门脉主干宽度为（1.50±0.20）cm，1个月后基础心率为（57.0±4.2）次/min，门脉主干宽度为（1.30±0.22）cm；对照组入选时基础心率为（64.2±4.3）次/min，门脉主干宽度为（1.48±0.21）cm，1个月后基础心率为（65.1±3.5）次/min，门脉主干宽度为（1.49±0.25）cm，入选时两组患者基础心率及门脉主干宽度差异无统计学意义，虽然实验组用药1个月后其基础心率下降仅（15.23±4.01）%，未达到25%，但1个月后实验组基础心率及门静脉主干宽度均较对照组小，差异有统计学意义（表2）；实验组47例中并发肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血20例，再出血率为42.6%，对照组48例中并发肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血36例，再出血率为75.0% ，两组出血率差异有统计学意义（χ2=7.266，P<0.05） ，实验组相对危险度减少为43.2%。

表2 两组患者基础心率及门脉主干宽度的差异（x±s）

3讨论

在我国，肝硬化发病率仍较高，发病年龄以青壮年最多，常导致死亡，其中并发门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血是主要死因之一。现在预防肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗方法很多，虽然外科手术治疗及内镜下套扎、注射硬化剂或组织胶等治疗越来越成熟，但费用高，且疗效亦有局限性，药物治疗仍为目前降低门脉压、预防再出血的主要治疗手段。心得安一方面阻滞内脏血管床的β2受体，使与之抗衡的α受体相对兴奋，引起内脏血管收缩，使门脉血流量减少；另一方面阻滞心脏β1受体，减慢心率，抑制心肌收缩与房室传导，循环血流量减少，进而使门脉血流量减少，两者均可使门脉压力降低，从而起到预防食管胃底静脉曲张破裂出血的作用[10-12]。目前口服心得安仍为降低门脉压、预防食管胃底静脉曲张破裂出血的主要药物，为了达到治疗目的，根据国外文献，要求通过它将基础心率下降25%，但对基础心率偏低的患者，考虑到治疗的安全性，不能将心率降那么多，治疗后静息心率不得低于50次/min[13]，那么给予小剂量的心得安是否能在兼顾治疗安全的前提下实现降低门脉压、预防出血的目的呢？endprint

本实验结果显示，对于基础心率偏低的患者给予小剂量心得安治疗，50例患者中仅2例因基础心率过低（低于50次/min）而退出实验，其他患者均顺利完成实验，并未因服用心得安而发生严重的心律失常，说明小剂量心得安治疗是安全的。同时本实验显示小剂量心得安治疗可达到基础心率下降、门脉主干宽度缩小的效果。门脉主干宽度缩小即提示门脉压力下降[14]，食管胃底静脉曲张程度减轻，出血风险减小[15]。虽然本实验中基础心率未降至原来的75%，但1年内发生再出血的危险明显下降。上述结果提示对于基础心率偏低的患者，服用小剂量心得安在预防再出血方面仍可能有效，且安全性好、费用低廉，值得进一步研究。

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（收稿日期：2013-11-14）endprint