原发性肝癌介入治疗的研究现状

张 磊(综述),王家平(审校)

(昆明医科大学第二附属医院放射科，昆明 650031)

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的第5位，并呈明显的地域性差异，发病以亚非地区较高。目前，全球每年的发病人数约为62.6万，因HCC而死亡的人数高达59.8万，病死率居第3位。中国每年发病人数约为36.4万人，占全球发病总人数的55%[1]。近年来HCC发病率和病死率均呈上升趋势，介入治疗是目前公认的晚期HCC的首选治疗手段[2]。

1 常规经导管动脉化疗栓塞术

HCC的血供大约90%来自于肝动脉，门脉供血只占10%左右；而正常肝组织的血供75%～80%来自于门脉，肝动脉供血只占20%～25%[3]。HCC动脉与门脉供血比例与其分化高低存在相关性，即门脉血供减少、动脉血供增多是HCC倍增时间缩短、分化程度较低、恶性程度升高、病情进展迅速的危险因素[4]。利用导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)可将药物直接作用于靶区，其局部药物浓度要远远高于静脉给药。经动脉途径给药，肿瘤组织中的药物浓度比正常肝组织高5～10倍，通过各种方法延长药物和肿瘤接触时间可提高疗效。肝动脉灌注化疗局部化疗药物浓度高，能按照比例大量杀灭处于分裂期的癌细胞，但对于静止期的癌细胞则效果不佳，术后静止期细胞进入分裂周期。TACE利用碘油和化疗药物的乳化剂将肿瘤的供血动脉栓塞，使得癌细胞不论在哪个细胞周期均缺血坏死；碘油-化疗药物乳化剂缓慢的释放化疗药物作用于局部病灶，杀灭增殖的细胞，同时还能抑制新生肿瘤血管的生成，延缓病情进展。

目前，HCC还未有标准的化疗方案，各个研究机构的研究方法、药物配伍、灌注化疗与灌注栓塞化疗等方面均存在较大差异。Oliveri等[5]根据Mate分析发现，对于不可手术的HCC患者，无足够证据说明TACE或经导管动脉栓塞术可以使这些患者受益，这与目前的临床试验相反。对此许多学者提出质疑，并且认为单纯灌注化疗疗效远不及灌注栓塞化疗[6-7]，而且TACE未增加化疗的不良反应，且肿瘤的局部控制率、中位生存期、患者的生存质量均有所提高[8-9]。但不同化疗药物TACE组之间的疗效无明显差异[10-12]，这可能与肝癌细胞过度表达P糖蛋白、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽S基转移酶、热激蛋白、p53突变基因、乙二醛酶相关蛋白、Bcl-xL、Bcl-2等多药耐药基因有关，且大部分HCC患者合并肝硬化、肝功能不全，化疗药物无法有效呈递等因素有关。部分专家指出，分析、研究、试验的结果与患者的选择有很大关系，目前对于患者的选择尚无统一标准。Llovet等[13]的研究中70%的HCC患者肝功能属于Child-A级，并且无远处转移和门脉侵犯，TACE治疗后2年生存率达到67%；相反，Lo等[14]的研究中，不能切除的HCC患者入选广泛，其2年生存率只有31%。

部分HCC患者经TACE治疗后发展为肝衰竭，其原因可能与TACE进行的频率与次数有关，也与HCC患者多伴有肝硬化，肝功能差有关，多次TACE治疗会加重肝硬化，最终发展为肝衰竭。目前，TACE治疗的频率及次数在不同机构有所不同，通常为1～2个月。根据Bruix等[15]的研究表明，基于顺铂的TACE对于不能切除的HCC且无肝脏其他疾病的患者，TACE治疗的频率为2个月，30/50例发生急性肝衰竭。因此,必须根据患者的具体情况(例如肝功能、骨髓抑制、患者是否耐受等)决定TACE的频率及次数。

总的来说，TACE已经成为不能手术、肝移植及射频消融HCC患者的标准治疗手段。在选择化疗药物时尽量选择不良反应小且与其他化疗药物不良反应不叠加的药物。根据HCC肿瘤分期、肝功能情况、采用规范的TACE治疗并联合其他治疗方法，提高HCC介入性治疗的疗效[16]

2 药物洗脱微球与TACE

最理想的TACE方案应该是肿瘤最大的药物浓度与最小的不良反应[17]。目前比较热门的载药微球与碘油-化疗药乳化剂一样，可栓塞肿瘤供血动脉，还具有药物负载率高、药物释放平稳等特点，其局部药物浓度更高，弥补了碘油-化疗乳化剂的不足，延长患者生存时间，减少了全身不良反应，患者将从中受益[18-19]。一个多中心的Ⅱ期随机对照试验(201例)研究结果显示，多柔比星-药物洗脱微球(drug-eluting bead，DEB)导致的肝脏毒性与化疗药物不良反应显著低于阿霉素-TACE组,谷丙转氨酶和谷草转氨酶增幅是阿霉素组的50%；阿霉素的心脏毒性限制了其最高用量，DEB可以使阿霉素的用量根据计划和情况有所调整，但不增加患者心毒性的风险[20]。Song等[21]的研究表明，肿瘤客观缓解率优于传统TACE(55% vs 43%)。Burrel等[22]报道，108例HCC患者DEB-TACE的中位生存期是48个月，生存时间及生存质量要远远优于传统TACE。Ferrer Puchol等[23]及Wiggermann等[24]的研究显示，在使用同一种化疗药(阿霉素、顺铂)的情况下，DEB-TACE 的中位生存期高于传统的TACE。DEB-TACE越来越多的应用于HCC的一线治疗[25]，并且因其稳定性和可重复性是传统的TACE所没有的，其有望成为HCC的标准化治疗。

3 分子靶向药物与TACE

HCC组织存在多种高表达的信号转导通路，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体、血小板衍生生长因子受体、膜受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路等，这些通路在HCC转移、复发方面起着重要的作用。HCC经TACE治疗后，大部分肿瘤组织发生缺血坏死，导致VEGF等的水平增加，从而促进肿瘤血管生成[26]，病情进一步进展。如何抑制肿瘤新生血管是提高疗效的关键。索拉非尼是一种多靶点药物，可以抑制VEGF-2、VEGF-3，血小板衍生生长因子受体β以及膜受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路中的Raf蛋白的磷酸化激活，对HCC的肿瘤血管的再生、增殖起到了抑制作用，且已用于Ⅲ期临床试验，成为治疗HCC的一种新方法[27-28]。舒尼替尼能够直接针对VEGF受体抑制血小板衍生生长因子的活性来抗血管生成，并可作用于干细胞因子受体或CD117、酪氨酸激酶受体、fms样酪氨酸激酶3基因等靶点，其临床试验效果优于索拉非尼[29]。贝伐单抗能降低VEGF的活性[30-31]，减少肿瘤血管生成。吉非替尼是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，多用于非小细胞肺癌的治疗，而用于HCC尚缺乏有力的临床证据。西妥昔单抗是免疫球蛋白G1的单克隆抗体，特异针对EGFR，竞争性阻断表皮生长因子，抑制肿瘤细胞生长[32]。陈世晞等[33]的研究表明，晚期HCC患者靶动脉注入p53基因较给予羟基喜树碱20 mg，其生存期有所延长。HCC组织中VEGF的表达与癌组织血供特点、病灶数多少、轮廓完整性及肿瘤分化程度相关[34]。数字减影血管造影术可为临床个性化治疗和预后判断提供参考。分子靶向药物是一种非常有前景的治疗HCC的方法，其较化疗方法更具针对性、更有效，不良反应更小。

4 TACE联合高强度聚焦超声

TACE联合高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是目前HCC治疗研究的热点，HIFU又称为热“切除”，其主要利用聚焦于生物组织中的高强度超声所产生的热效应使焦域处的组织瞬间发生凝固性坏死，而焦域外组织无显著损伤，凝固坏死的组织可逐渐被吸收或瘢痕化。HIFU可直接破坏对HCC复发起主要作用的新生微肿瘤血管，并阻止血管生成因子的生成，其对大血管较为安全。HIFU可影响细胞增殖与凋亡相关基因(p53、fas、bax及热激蛋白70)的表达，阻止细胞于G0/G1期，抑制细胞增殖。HIFU治疗后，坏死肿瘤组织中的热激蛋白70-肽复合物能够刺激T淋巴细胞增殖为自然杀伤细胞，发挥特异性抗肿瘤免疫功能。Kim等[35]在HCC(直径﹤5 cm)单药TACE与TACE+HIFU的随机对照研究中发现，TACE组32例46个HCC结节，TACE+HIFU组25例32个HCC结节，运用实体瘤疗效评价标准，TACE组的有效率为48%，TACE+HIFU组为47%(P>0.05)；TACE组的中位生存期为36个月，TACE+HIFU组为57个月(P<0.05)。虽然HCC的首选治疗方式是外科手术，但是对于不适宜手术治疗的患者，TACE+HIFU相比单纯TACE不失为一个较好的治疗方法。

5 小 结

就目前来说，HCC的主要治疗手段包括手术、放疗、肝动脉灌注化疗、TACE、分子靶向治疗、中医中药治疗、射频消融等。但是无论何种治疗手段都有其最佳适应证，也有其不足，为提高治愈率应该将各种有效手段合理运用，有序进行。TACE可作为不能手术治疗的HCC患者的主要治疗手段，其疗效是肯定的。如果想要进一步提高HCC的疗效，首先需要寻找更有效、更稳定的栓塞载药体；其次需要联合各种治疗手段，取其利弃其弊，达到1+1>2的效果；再者是个性化治疗，根据不同的患者、病情及其希望，制定具有针对性的化疗方案。

[1] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,etal.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2] Yamashita T,Kaneko S.Treatment strategies for hepatocellular carcinoma in Japan[J].Hepatol Res,2013,43(1):44-50.

[3] 赵建农.肝癌介入治疗的基本原理[J].中华肝脏病杂志,2005,13(10):784.

[4] Kudo M,Tochio H.Intranodular blood supply correlates well with biological malignancy grade determined by tumor growth rate in pathologically proven hepatocellular carcinoma[J].Oncology,2008,75 Suppl 1:55-64.

[5] Oliveri RS,Wetterslev J,Gluud C,etal.Transarterial(chemo) embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,16(3):CD004787.

[6] Ray CE Jr,Haskal ZJ,Geschwind JF,etal.The use of transarterial chemoembolization in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma:a response to the Cochrane Collaboration Review of 2011[J].J Vasc Interv Radiol,2011,22(12):1693-1696.

[7] Forner A,Llovet JM,Bruix J,etal.Chemoembolization for intermediate HCC:is there proof of survival benefit?[J].J Hepatol,2012,56(4):984-986.

[8] Beppu T,Sugimoto K,Shiraki K,etal.Clinical utility of transarterial infusion chemotherapy using cisplatin-lipiodol emulsion for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res,2012,32(11):4923-4930.

[9] Okabe K,Beppu T,Haraoka K,etal.Safety and short-term therapeutic effects of miriplatin-lipiodol suspension in transarterial chemoembolization(TACE) for hepatocellular carcinoma[J].Anticancer Res,2011,31(9):2983-2988.

[10] Maeda N,Osuga K,Higashihara H,etal.Transarterial chemoembolization with cisplatin as second-line treatment for hepatocellular carcinoma unresponsive to chemoembolization with epirubicin-Lipiodol emulsion[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(1):82-89.

[11] Sahara S,Kawai N,Sato M,etal.Prospective evaluation of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with multiple anti-cancer drugs(epirubicin,cisplatin,mitomycin c,5-fluorouracil) compared with TACE with epirubicin for treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(6):1363-1371.

[12] Kamada K,Nakanishi T,Kitamoto M,etal.Long-term prognosis of patients undergoing transcatheter arterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma:comparison of cisplatin lipiodol suspension and doxorubicin hydrochloride emulsion[J].J Vasc Interv Radiol,2001,12(7):847-854.

[14] Lo CM,Ngan H,Tso WK,etal.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2002,35(5):1164-1171.

[15] Bruix J,Llovet JM,Castells A,etal.Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma:results of a randomized,controlled trial in a single institution[J].Hepatology,1998,27(6):1578-1583.

[16] 刘嵘,王建华,颜志平,等.原发性肝癌综合介人治疗后存活5年以上56例患者临床分析[J].介入放射学杂志,2007,16(3):155-158.

[17] Lencioni R,Crocetti L.Local-regional treatment of hepatocellular carcinoma[J].Radiology,2012,262(1):43-58.

[18] Varela M,Real MI,Burrel M,etal.Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads:efficacy and doxorubicin pharmacokinetics[J].J Hepatol,2007,46(3):474-481.

[19] Lammer J,Malagari K,Vogl T,etal.Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:results of the PRECISION V study[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2010,33(1):41-52.

[20] Vogl TJ,Lammer J,Lencioni R,etal.Liver,gastrointestinal,and cardiac toxicity in intermediate hepatocellular carcinoma treated with PRECISION TACE with drug-eluting beads:results from the PRECISION V randomized trial[J].AJR Am J Roentgenol,2011,197(4):W562-W570.

[21] Song MJ,Park CH,Kim JD,etal.Drug-eluting bead loaded with doxorubicin versus conventional Lipiodol-based transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:a case-control study of Asian patients[J].Eur Gastroenterol Hepatol,2011,23(6):521-527.

[22] Burrel M,Reig M,Forner A,etal.Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation(TACE) using Drug Eluting Beads.Implications for clinical practice and trial design[J].J Hepatol,2012,56(6):1330-1335.

[23] Ferrer Puchol MD,la Parra C,Esteban E,etal.Comparison of doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization(DEB-TACE) with conventional transarterial chemoembolization(TACE) for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Radiologia,2011,53(3):246-253.

[24] Wiggermann P,Sieron D,Brosche C,etal.Transarterial Chemoembolization of Child-A hepatocellular carcinoma:drug-eluting bead TACE(DEB TACE) vs.TACE with cisplatin/lipiodol(cTACE)[J].Med Sci Monit,2011,17(4):CR189-195.

[25] Lencioni R,de Baere T,Burrel M,etal.Transcatheter treatment of hepatocellular carcinoma with Doxorubicin-loaded DC Bead(DEBDOX):technical recommendations[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2012,35(5):980-985.

[26] Kuhnert F,Tam BY,Sennino B,etal.Soluble receptor-mediated selective inhibition of VEGFR and PDGFRbeta signaling during physiologic and tumor angiogenesis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(29):10185-10190.

[27] Llovet JM,Ricci S,Mazzaferro V,etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.

[28] Cheng AL,Guan Z,Chen Z,etal.Efficacy and safety ofsorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma according tostatus:subset analyses of the phase Ⅲ Sorafenib Asia-Pacific trial[J].Eur J Cancer,2012,48(10):1452-1465.

[29] Forner A,Llovet JM,Bruix J.Sunitinib and the benefits of a negative study[J].Lancet Oncol,2009,10(8):743-744.

[30] Siegel AB,Cohen EI,Ocean A,etal.Phase Ⅱ trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J].Clin Oncol,2008,26(18):2992-2998.

[31] Sun W,Sohal D,Haller DG,etal.Phase 2 trial of bevacizumab,capecitabine,and oxaliplatin in treatment of advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2011,117(14):3187-3192.

[32] Zhu AX,Stuart K,Blaszkowsky LS,etal.Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Cancer,2007,110(3):581-589.

[33] 陈世晞,陈骏,徐卫东,等.动脉灌注p53基因治疗晚期肝癌的初步临床应用[J].介入放射学杂志,2007,16(2):127-129.

[34] 李先浪,先正元,石荣书,等.原发性肝癌DSA表现特点与癌组织血管内皮细胞生长因子表达相关性研究[J].介入放射学杂志,2010,19(5):377-381.

[35] Kim J,Chung DJ,Jung SE,etal.Therapeutic effect of high-intensity focused ultrasound combined with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma <5 cm:comparison with transarterial chemoembolisation monotherapy—preliminary observations[J].Br J Radiol,2012,85(1018):e940-e946.