不同剂量阿托伐他汀对≥85岁急性冠脉综合征患者疗效和安全性研究

近年来研究表明冠状动脉粥样斑块破裂是引发急性冠脉综合征(ACS)的主要原因,而冠状动脉粥样斑块急性炎症反应则是导致斑块破裂的关键环节,并与斑块的进展密切相关[1]。他汀类药物对于ACS的早期干预屡见报道,但对高龄患者因担心其药物的不良反应,临床应用比较谨慎。故本研究入选≥85岁老年ACS患者,分别给予阿托伐他汀10、20、40 mg,观察≥85岁老年ACS患者应用阿托伐他汀调脂、抗炎作用及安全性,为≥85岁老年ACS患者临床应用他汀类药物提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准:选自2010年11月至2013年3月秦皇岛市第一医院住院≥85岁老年ACS患者,其中不稳定型心绞痛(UA)53例和急性心肌梗死(AMI)24例。UA包括静息性心绞痛、初发性心绞痛、恶化性心绞痛。要求入院前48 h内有≥1次心绞痛发作,且发作时心电图出现暂时性ST段压低>0.1 mV或ST段抬高>3 mV,发作缓解后ST段改变迅速恢复正常或接近正常,这些患者需血清心肌标志物进一步确定是否为非ST段抬高心肌梗死。AMI诊断标准:有≥1项心脏生化标志物(优选肌钙蛋白)升高或降低超过99%正常参考值上限,同时伴有≥1项下列改变:(1)心肌缺血症状;(2)心电图改变提示新发生的心肌缺血(新出现的ST-T改变或新出现的左束支传导阻滞);(3)病理性Q波;(4)新出现的存活心肌丢失或阶段性室壁运动异常影像学证据[2]。

1.1.2 排除标准:(1)感染性疾病、甲状腺疾病、恶性肿瘤、肝肾功能异常,胆汁淤积、自身免疫性疾病;(2)心功能不全,合并未控制的严重高血压、瓣膜性心脏病以及急诊冠状动脉介入治疗者;(3)入院前2月服用调脂药和(或)非甾体抗炎药和(或)抗凝药、维拉帕米及胺碘酮、免疫抑制剂患者。

1.2 治疗方法 所有患者入院后均在服用拜阿司匹林、氯吡格雷(波立维)、丽珠欣乐等基础治疗后,分为3组,分别为26、26及25例,分别接受10、20、40 mg阿托伐他汀,患者均在每晚睡前服用。

2 结果

2.1 3组患者治疗前基线数据比较 3组治疗前在年龄、性别、体质量指数、糖尿病、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酐(Cr)方面无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者临床基线情况

2.2 3组治疗前后高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白介素(IL-6)水平比较 与治疗前比较,3组阿托伐他汀治疗后hs-CRP、IL-6显著下降(P<0.05或P<0.01)。hs-CRP、IL-6降低呈剂量依赖性(P<0.05)。见表2。

2.3 3组治疗前后TC、LDL-C水平比较 20 mg组和40 mg组治疗后较治疗前TC、LDL-C水平显著降低(P<0.01)。阿托伐他汀降低TC作用呈剂量依赖性(P<0.05)。见表3。

2.4 阿托伐他汀安全性观察 阿托伐他汀治疗2周,10 mg组无ALT和AST增高者。20 mg组ALT增高4例,AST增高3例,均<1倍正常上限。40 mg组ALT增高6例,1例增高<1倍正常上限,3例ALT增高1～3倍,2例ALT增高>3倍正常上限而停药;AST增高6例,2例增高<1倍正常上限,4例AST增高1～3倍。各组治疗前后患者CK、Cr、FBG差异无统计学意义(P>0.05),3组均未出现他汀类药物引起的肌损害。

表2 3组患者治疗前后hs-CRP、IL-6水平比较

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01；与10 mg组比较，△P<0.05;与20 mg组比较，▲P<0.05

表3 3组患者治疗前后TC、LDL-C水平比较

注:与治疗前比较,**P<0.01；与10 mg组比较，△P<0.05;与20 mg组比较，▲P<0.05

3 讨论

他汀类药物不但有调脂作用,还具有抗炎、抗血栓、改善内皮舒张功能、抗氧化、抗增殖效应等非调脂作用[3]。现普遍认为,CRP是ACS过程中的主要炎症蛋白,并在全面评估心血管事件中有着重要的作用[4]。本研究结果显示:≥85岁老年ACS患者早期使用阿托伐他汀治疗2周,hs-CRP及IL-6水平均显著下降(P<0.05或P<0.01),并呈剂量依赖性(P<0.05)。证实阿托伐他汀对≥85岁老年ACS体内炎症反应同样有明显抑制作用,并随着剂量加大,抗炎作用加强,与相关文献报道一致[5-6]。

PROVE IT-TIMI 22研究中>70岁老年ACS患者的亚组分析显示,将LDL-C水平降至<70 mg/dL时心血管事件的发生显著减少[7]。本研究提示阿托伐他汀10 mg应用14 d对TC、LDL-C无明显降低作用。阿托伐他汀20、40 mg对TC、LDL-C有明显降低作用(P<0.05);阿托伐他汀降低TC幅度成剂量依赖性。本结果提示低剂量阿托伐他汀对≥85岁老年ACS调脂作用未显现,但对hs-CRP及IL-6降低作用显著,也间接提示了他汀类药物独立于降脂外的抗炎作用。

对强化降脂治疗新靶点(TNT) 研究,老年亚组的分析表明,随着年龄增长,高剂量他汀类药物治疗组主要心血管事件发生率降低,但相关的不良反应明显增加,患者的停药率增加[8]。老年人因肝肾功能下降,多种疾病存在,合并用药多,身体素质较差,这会大大增加阿托伐他汀在临床应用时引起不良反应的概率。本研究发现阿托伐他汀10、20、40 mg 3组,治疗前后CK、Cr、空腹血糖无统计学差异,提示随剂量增加肌损害不良反应没有增多,与梁晓秋等[9]的报道一致。Cr水平未见异常,提示阿托伐他汀对≥85岁老年ACS患者肾功能无明显影响。但高龄患者Cr合成减少,部分肾功能不全的老年患者血Cr水平可表现正常,可能对结果有影响。

肝功能异常是他汀类药物使用中最常见的不良反应,ALT升高>3倍正常上限的发生率约为0.5%～2.0%,多发生在开始用药后的3月内,呈剂量依赖性[10]。本研究10、20 mg组中无ALT、AST增高>3倍而停药者,40 mg有2例(9.09%)ALT增高>3倍而停药者。明显高于0.5%～2.0%。故建议对≥85岁老年患者阿托伐他汀40 mg治疗时,应该严密观察使用者的肝酶情况,根据患者情况调整剂量。本研究提示≥85岁老年ACS患者使用阿托伐他汀20 mg,发生不良反应的风险低,调脂、抗炎作用明显,因此推荐在≥85岁老年ACS发病早期应用阿托伐他汀,但剂量不宜过大。

[参考文献]

[1] 陈纪林. 防治动脉粥样硬化的新动向[J]. 中国循环杂志,2001,16(3): 163.

[2] 杨新春, 邹阳春. 急性冠状动脉综合征诊断与危险评估[J]. 中华内科杂志,2006,45(7): 611-612.

[3] Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, et al. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis[J]. J Am Coll Cardiol,1998,32(7): 2057-2064.

[4] Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessmentin the primary prevention of cardiovascular disease[J]. Circulation,2001,103(13): 1813-1818.

[5] 丁国锋, 李明娥, 韩兆东,等. 老年人急性冠脉综合征血清高敏C-反应蛋白与白介素-6相关性研究[J]. 中国老年学杂志,2006,26(2): 261-262.

[6] Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial[J]. Circulation,2006,114(4): 281-288.

[7] Cannon CP, McCabe CH, Belder R, et al. Design of the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT)-TIMI 22 trial[J]. Am J Cardiol,2002,89(7): 860-861.

[8] LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. N Engl J Med,2005,352(14): 1425-1435.

[9] 梁晓秋,张林,熊明.国产阿托伐他汀对老年人颈动脉内膜中层厚度影响的随机临床对照研究[J].实用老年医学,2012,26(1):44-46.

[10] 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组. 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2010,49(6): 535-542.