贝伐单抗在卵巢癌治疗中的进展

路慧珺综述，唐均英△，彭 巧审校

（1.重庆医科大学第一附属医院妇科 400016；2.四川省成都市妇女儿童中心医院妇科 610000）

在女性生殖系统恶性肿瘤中卵巢癌占25.0%，其预后最差，5年生存率最低。75.0%卵巢癌患者就诊时已是晚期，而近期文献报道卵巢癌的5年生存率为42.9%，但超过80.0%的晚期卵巢癌患者会复发，且预后极差[1]。近年来，随着分子生物学的进展，靶向治疗，特别是抗肿瘤血管生成药物的研发成功，给卵巢癌的治疗注入了新的活力。其中最显著的成果则是贝伐单抗。贝伐单抗是一种重组人源化的单克隆抗血管内皮生长因子抗体，该抗体通过抑制血管内皮生长因子与其受体结合，中和血管内皮生长因子的生物活性，抑制新的肿瘤血管的形成，使得其他的肿瘤脉管系统的回归，从而减缓肿瘤的生长和转移[2]。本文将从贝伐单抗的治疗机制及临床试验的结果作一综述。

1 贝伐单抗抗卵巢癌作用机制

血管再生是肿瘤浸润和转移的1个重要因素。肿瘤生长到1～2mm后，就需要有再生的血管为其提供营养物质，才能继续存活并生长；而卵巢癌肿瘤脉管系统往往存在结构和功能异常、渗漏、扭曲及不成熟的内皮细胞，与成熟的脉管系统的细胞相比，肿瘤的脉管细胞生长更加依赖于血管内皮生长因子。而调控血管再生的因素包括血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成素、抑抗血管再生素（如凝血酶敏感蛋白）等。

贝伐单抗就是通过绑定和抑制血管内皮生长因子的活性，来抑制内皮细胞的增殖及新生血管的生成，从而破坏供给癌细胞营养的新生血管，以达到治疗的目的[2-3]。此外，贝伐单抗还可以使血管正常化，使得化疗药物能够更好的进入瘤体内部，从而更有效的起到抗肿瘤作用[4]。

2 卵巢癌传统治疗方法

目前，晚期卵巢癌患者通过手术切除联合铂类联合紫杉烷类辅助化疗来治疗。国际妇科肿瘤协会（Gynecologic Oncology Group，GOG）开展的GOG111试验，已证了与顺铂联合环磷酰胺化疗相比，顺铂联合紫三醇化疗的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）均有改善[5]。这个试验是卵巢癌治疗史的重大变革。之后GOG158试验将“卡铂＋紫杉醇与顺铂＋紫杉醇”疗效进行了对比，证实了卡铂联合紫杉醇用药，具有毒性更低，活性更高的优点[6]。

目前，卵巢癌化疗途径包括静脉化疗和腹腔化疗。学者就2种途径治疗的有效性及安全性进行了研究。结果表明：在已行满意的肿瘤减灭术（残余肿瘤限于小于或等于1cm）的患者中，采用顺铂静脉化疗（75mg／m2）和腹腔化疗组平均OS分别为49.5个月与66.9个月。腹腔化疗组的相对死亡危险度（RR）为0.71（P＜0.05）。然而，在药物毒性方面，腹腔化疗组中相关并发症则更常见[7]。

尽管辅助化疗已有以上进展，但卵巢癌的复发仍是个棘手的问题。大部分的卵巢癌复发患者对铂类药物存在耐药，这些患者被称为铂耐药患者。铂耐药患者需要接受非铂类药物为基础的治疗，即二线药物治疗，但目前应用的二线化疗药物治疗，其化疗反应率也仅约10%～20%[8]。因此，目前卵巢癌的治疗仍是困扰妇产科学者的重要问题，寻求新的、有效的辅助药物成为妇产科界的研究热点。

3 贝伐单抗治疗卵巢癌

贝伐单抗是美国食品与药物管理局（FDA）首个批准的单克隆抗血管生成抗体，其在包括结直肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等数种不同癌症的临床试验中表现出了很好的疗效，使卵巢癌铂耐药患者看到了新的曙光。

在已行的贝伐单抗治疗卵巢癌的Ⅰ～Ⅲ期临床试验中，表现出了良好的疗效。Ⅰ期实验中，在安全方面，在10mg／kg的药物剂量以下，贝伐单抗没有出现剂量限制性的毒性反应，耐受性良好。Ⅱ期实验中，在有效性方面，对铂类耐药的顽固性、复发性卵巢癌患者、曾接受多种化疗方案的患者及首次发现卵巢癌患者，贝伐单抗均有较明显的临床反应效率。另外，将贝伐与其他化疗药物联合应用后，临床反应率有所提高。

近期发表的标准化疗联合贝伐单抗治疗卵巢癌的Ⅲ期临床试验（ICON7和GOG218），这两项研究都联用贝伐单抗至规定的6个化疗疗程完成之后。ICON7试验是由妇科恶性肿瘤协会开展的对1 527例初诊及接受了肿瘤减灭术（理想或不理想）后的Ⅰ～Ⅳ期卵巢癌患者进行随机分组，实施的双盲试验[9-10]。试验分2组，一组用卡铂联合紫杉醇（6个疗程）；另一组用卡铂联合紫杉醇（6个疗程），化疗同时加用贝伐单抗（每3周7.5mg／kg）并维持其治疗，共用12个月。GOG218试验是美国妇科肿瘤学组开展的对1 873例接受了减瘤术（满意减瘤或不满意）后的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者进行随机分组，试施的双盲试验。试验分3组，一组用卡铂联合紫杉醇（6个疗程）；另一组化疗同时加用贝伐单抗（每3周15mg／kg）治疗，同样6疗程，后改为安慰剂维持治疗；第3组卡铂联合紫杉醇化疗同期加用贝伐单抗（每3周15mg／kg）并维持其治疗，共15个月。

CA125升高、耐药和临床恶化被设置为该试验的观察终点，其中每一项均为卵巢癌进展的独立观察指标。

GOG218试验结果显示，安慰剂组与治疗组的PFS为10.3∶14.1个月。但如果仅耐药和有症状的复发被作为卵巢癌进展标志，安慰剂组PFS将上升至12个月，持续贝伐单抗治疗组上升至18个月。该试验认为贝伐单抗治疗能有效治疗卵巢癌，但这个结论可能不是完全可靠，因为GOG218试验中的每个组的CA125审查的患者的数量是不同的，另外由于组间交叉大于40%，故在GOG128试验中贝伐单抗的对于OS益处不能被精确的计算出。

ICON7研究表明，患者接受贝伐单抗治疗的PFS整体优势为2.4个月，但是对高风险组（在GOG218中证实的不理想的细胞减灭术Ⅲ、Ⅳ期患者）先前的预分析中，PFS的差异在10.9个月和15.9个月。GOG218试验中接受了最佳癌细胞减灭术的研究人数占67%（25%为Ⅳ期），而ICON7试验中只有33%。这表明，贝伐单抗的治疗效果与卵巢癌的分期密切相关。在ICON7试验中，有一个OS的中期分析，在不理想的细胞减灭术的Ⅲ、Ⅳ期患者的子集中，接受额外贝伐单抗治疗组比单纯化疗组获益8个月的OS，差异有统计学意义（HR＝0.64，P＝0.002），最后一个 OS分析，于2013年完成[11]。

在GOG218试验和ICON7试验中可以看到，如果将贝伐单抗作为一线化疗治疗的一部分，持续到病情进展前，这些患者PFS可延长6～8个月。这是晚期卵巢癌治疗的一个重大进步。贝伐单抗在持续治疗结束后10个月，仍显示出其自身的优势。在ICON7中，Kaplan-Meier曲线中有效控制组和研究组的曲线在22个月处交汇；GOG218中，交叉点延后至25个月；故贝伐单抗维持治疗推迟PFS（P＜0.05）。

2011年Cochrane评估结果指出，贝伐单抗对一线的卵巢癌的治疗中可推迟卵巢癌的恶化[12]。GOG218试验、ICON7试验中的最新数据则指出，贝伐单抗治疗与其他化疗方式相比，对于那些行理想的细胞减灭术（即预后较好）的患者没有明显差异，但在晚期卵巢癌患者中显示了其良好的效果[13]。

对于铂敏感复发患者，OCEANS试验结果表明，贝伐单抗可以改前善铂敏感复发患者的PFS（8.4个月∶12.4个月），贝伐单抗治疗组患者FPS延长，差异有统计学意义（P＜0.05），但两组的 OS差异没有统计学意义（P＞0.05）[14]。

对于对铂类耐药的复发性卵巢癌患者，贝伐单抗单抗同样有效。Ⅱ期临床试验表明16%～21%的此类患者可以得到部分缓解，27%～38%患者PFS延长6个月[15]。有部分回顾性分析表明，平均57%（大约53%～60%）铂耐药复发患者加用贝伐单抗治疗有效，平均获得了4个月的PFS（10～20个月的OS）[16-18]。在2012年进行一项针对铂耐药的卵巢癌试验（AURELIA）结果表明加用了贝伐单抗的患者PFS增加了1倍，即由3.4个月延长至6.7个月（HR＝0.48）[19]。

4 贝伐单抗应用于卵巢癌治疗的不良反应

贝伐单抗常见的不良反应为高血压、蛋白尿、出血、静脉血管栓塞、切口愈合差及胃穿孔。

4.1 高血压 高血压是贝伐单抗治疗的最常见不良反应，有10%～20%的发生率。迄今公布的卵巢癌的试验证实，高血压的发病率随着贝伐单抗剂量升高而增加，且平均发病时间在贝伐单抗治疗16个疗程之后，这可能与药物的累积效应有关。虽然发病率很高，但通过传统的降压药，如血管紧张素转换酶抑制剂等治疗后可以成功地控制贝伐单抗相关高血压，停用贝伐单抗后亦可缓解。

4.2 静脉栓塞和动脉栓塞 贝伐单抗不增加静脉血栓栓塞的风险，血栓栓塞形成的风险只根据不同的肿瘤类型有所不同[20]。据悉，目前的晚期卵巢癌患者的静脉血栓发病率在11%～42%（在卵巢透明细胞癌组中）[21]。然而，从GOG218和OCEANS中的不良事件表明，联合使用贝伐单抗化疗比单纯化疗导致更高的动脉血栓风险。在5项非卵巢癌癌症试验的汇总分析中（n＝1 745），证实了这一点，特别是年龄大于65岁的患者。如果发生动脉血栓，应停用贝伐单抗。

4.3 伤口愈合 GOG213试验（NCT00565851）中的卵巢癌的患者，已证明了贝伐单抗存在确切的、更高的切口愈合差风险。贝伐单抗的半衰期大约18～20d，故贝伐单抗的治疗时间需延迟到距所有手术操作至少28d以上为宜。

4.4 胃肠穿孔 贝伐单抗治疗期间发生的肠穿孔机制尚不明确，被纳入Ⅲ期试验的接受贝伐单抗治疗的卵巢癌的患者，证实有浆膜斑块或肠梗阻的患者有较高的肠穿孔率。Ⅱ期试验的卵巢癌的关键数据表明，经着重的预治疗（3个或以上的细胞毒性化疗疗程）的患者有更高的胃穿孔风险。在GOG218和ICON7试验曲线中，与单纯化疗患者的胃肠穿孔发病率为1.0%相比，而加用贝伐单抗化疗的胃肠穿孔增长了1.0%～1.5%。GOG218试验数据证实了复合药物对患者存在更高的危险。

5 待解决的问题

抗血管生成治疗卵巢癌的当前尚需解决的问题：（1）优化治疗和维持治疗的时间及最佳的用药时机；（2）最有效的抗血管生成药物、剂量及与何化疗药物组合；（3）最适的治疗对象（一线患者，复发患者，或者两者均可）；（4）血管内皮生长因子靶向治疗的无铂间期治疗；（6）昂贵的治疗费用。

虽然目前FDA尚未批准贝伐单抗应用于卵巢癌的治疗，但是多项临床试验的结果已显示出贝伐单抗在卵巢癌治疗中的优势，虽然其毒性还需进一步评估及验证，但其已表现出明显的抗肿瘤作用。随着微观分子肿瘤途径发展，贝伐单抗在卵巢癌的研究也将成为妇产科领域研究中最有前景的课题之一。

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