沙利度胺在炎症性肠病治疗中的作用

宁宝森，杜雯文,郭春林

(内蒙古科技大学包头医学院研究生学院,内蒙古包头 014040)

沙利度胺在炎症性肠病治疗中的作用

宁宝森，杜雯文,郭春林△

(内蒙古科技大学包头医学院研究生学院,内蒙古包头 014040)

炎症性肠病;沙利度胺;免疫调节;血管生成抑制

炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)，是一组反复发作的非特异性的慢性肠道炎症性疾病，最早在北欧和北美洲人群中被发现。随着我国经济快速发展，近年来，本病发病率和患病率呈逐年增加的趋势，已成为我国消化系统常见病[1,2]。随着对IBD病因研究的不断深入，其治疗方法已经从单纯的抗炎治疗发展到包括抗炎、益生菌、免疫调节等在内的综合治疗。下面就IBD的发病原因及沙利度胺在IBD治疗中的应用进行综述。

1 IBD的病因

认识一种疾病并对其进行有效的治疗，首先要从该病的病因和发生机制入手。至今，IBD的发病机制仍未完全明确，但随着基因组学、免疫遗传学及分子生物学的发展，以及DNA重组动物模型技术日趋成熟，对IBD的病因和发病机制的研究进展迅猛[3]，目前认为IBD的发生是多因素相互作用的结果。

1.1 环境因素 IBD首先出现在北欧及北美较发达的国家，随着我国近几年经济的发展,该病发病率越来越高。有研究表明，脑力劳动者IBD发病率明显高于体力劳动者，不难令人把IBD的发生与环境因素联系在一起。此外，吸烟也与IBD的发病有关，有研究发现吸烟对UC患者似乎起保护作用，而CD吸烟者临床表现及预后均较非吸烟者差，提示UC和CD的发病机制可能有所不同，但还有待进一步研究。

1.2 基因多态性与遗传易感性 IBD有明显的家族聚集性和种族差异，是一种多基因遗传性疾病，其发病同种族有关，白种人发病率较黑种人、黄种人要高。伴随着人类基因组计划的实施，相继发现了若干IBD的易感基因位点，证实了IBD的遗传易感性[4]。首先发现的位于IBD1的NOD2/CARD15基因是CD的易感基因，成为IBD研究的一个重大突破，该基因编码的蛋白主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，遂将IBD与肠菌、先天性免疫联系起来，为IBD的治疗提供了依据。通过回顾性研究还发现，NOD2/CARD15基因突变与CD手术治疗预后相关。随后又陆续发现了Toll样受体(TLR)基因、有机阳离子转运(OCTN)基因、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)基因等，潜在的IBD易感基因还在陆续被发现。但是，IBD是一种复杂的多基因疾病，这些易感基因的信号转导途径的具体机制尚未完全阐明，对其进一步研究将对IBD的基础研究和临床防治产生重要的作用和影响。另外，IBD的肠外表现(如关节炎)可能与HLA-B27、HLA-B35、HLA-B44或HLA-DRB*0103有关[5]。

1.3 感染与肠道微生物 IBD主要的好发部位在结肠、直肠、回肠等肠道细菌最多的部位，并且有研究发现IBD患者肠道黏膜内细菌浓度较高，且细菌组成发生改变，一些致病菌如类杆菌属和大肠杆菌等含量增高，而一些有益菌如乳酸杆菌和双歧杆菌含量减少[6]，所以，肠道感染被认为可能是IBD的一种诱发因素，但至今并未发现直接特异性的病原体。随着现代微生物学的发展及肠道细菌与IBD研究的进展，发现肠道微生物可能是参与IBD始动和持续的因素[7]，在IBD发病中起着重要作用[8]。近年来，人们逐渐将正常肠道微生物与宿主黏膜免疫功能之间的平衡联系起来，认为肠道微生物可控制具有易感性的宿主是否发生IBD。自发性慢性结肠炎的小鼠模型中，在无菌环境下未见发生任何结肠炎症，但在给小鼠重新输入正常菌后，很快诱发肠炎。有时对易感的小鼠，甚至给单一的菌株即可诱发肠炎，如Bacteroides vulgatus可诱发有IL-10缺陷的小鼠结肠炎。临床上也观察到IBD患者的肠菌较正常对照组更常见，而且给予抗生素或益生菌治疗有效。

1.4 免疫与宿主黏膜防御 在IBD易感基因被发现前，人们一直认为自身免疫紊乱是IBD的发病原因，长期以来一直是研究人员所关注的重点。在IBD的发病中，获得性免疫反应相比天然免疫反应占有更为重要的地位，获得性免疫反应主要是由许多免疫细胞完成的，包括产生分泌型IgA和IgG的B细胞，以Th1、Th2或Th17反应为主的T细胞及调节性T/B细胞。已有证据表明，IBD的发生与Th1或Th2介导的免疫反应异常有关，现普遍认为CD是一种由Th1免疫反应介导的慢性炎症性疾病，UC是一种由Th2介导的非典型免疫反应。

肠黏膜屏障是由肠上皮细胞、上皮细胞紧密连接及肠黏液屏障等组成，是肠黏膜完成分泌和吸收功能的必需因素，也是黏膜防御的重要组成部分，能有效地防止大分子和细菌的入侵。肠黏膜免疫防御系统的功能包括监视病原微生物和抗原分子，以激发适度的免疫反应，二者处于一种动态平衡[9]。一些研究显示，部分CD患者一级亲属的肠腔通透性增高，说明上皮屏障在IBD的发病中起着重要作用。TNF-α、IFN-γ、IL-17等许多细胞因子和趋化因子，甚至免疫细胞，都能有效地调节对上皮紧密连接的反应，从而影响黏膜屏障功能[10]。对IBD患者肠黏膜活检组织的研究发现，连接复合体在患者中的表达是下降的，进一步强调了细胞连接的防御作用。

2 IBD的药物治疗

IBD主要发病高峰是青壮年，对社会发展及个人的生活质量造成了严重的影响，极大地增加了患者的心理负担[11,12]。研究者们通过结合其病因和发病机制做了大量研究，目前，对于其治疗主要是针对病因和发病机制，通过阻断炎症反应和调节免疫功能进行。由于IBD是个慢性、反复发作性疾病，临床医师需要根据疾病的严重程度、病变的部位和疾病行为及并发症进行综合评估，制定个体化的治疗方案。传统的治疗并不能根治IBD，治疗的目的是控制炎症，缓解症状，提高生活质量，维持缓解以预防复发，防治并发症。

临床上用于治疗IBD的药物主要包括:①氨基水杨酸制剂，如柳氮磺吡啶(SASP)、5-氨基水杨酸(5-ASA)，是治疗UC的基本药物，主要用于轻、中度活动期UC，且5-ASA是所有缓解期UC维持治疗的主要药物;②糖皮质激素，主要用于CD活动期治疗，无维持治疗的效果，症状缓解后逐渐减量，长期使用还会发生很多不良反应，是CD治疗面临的最大挑战;③免疫抑制剂，用于对激素无效或激素依赖的CD患者，同样有致粒细胞减少等不良反应。综上所述，IBD的传统治疗效果并不理想。

3 沙利度胺在IBD治疗中的作用

沙利度胺又名反应停，最早被用于治疗早孕反应，但20世纪60年代出生的大量海豹样畸形儿被证实与妊娠早期服用该药有关，致使其被撤市。但是，科学家们并没有放弃对沙利度胺的研究。1965年，Trautman发现沙利度胺对麻风病有效，经过对照研究后，正式获得美国FDA批准用于治疗麻风结节性红斑。1997年，Wettstein等[13]报道1例皮质类固醇治疗无效的CD患者，经沙利度胺治疗获得改善后, 该药对IBD可能的治疗作用才受到重视。近年来，更多研究还发现其具有免疫调节和抗血管生成等作用，并应用于肿瘤的治疗中。

3.1 抗血管生成作用 血管生成是机体生理及病理中的基本过程，其失平衡会导致机体一系列反应，甚至参与肿瘤的发生、发展[14]，也是UC的发病机制之一[15]。不论在DSS诱导的结肠炎中，还是UC患者血清中，均监测出VEGF水平显著升高[16,17]。沙利度胺能够显著抑制VEGF和bFGF诱导的血管生成，其抗血管生成作用明确[18]，但具体机制还有待进一步研究，可能通过降低VEGF水平，减少对血管内皮细胞生长刺激，降低细胞黏附分子影响血管内皮细胞间黏附，以抑制血管生成。临床研究发现，CD患者口服沙利度胺3个月后，便血症状明显缓解，并且血清VEGF水平显著下降[19]。

3.2 免疫调节作用 IBD的发病与宿主肠道黏膜免疫防御功能紊乱相关，目前发现参与IBD发病过程的主要炎症因子包括VEGF-A、IL-17、IL-23、TNF-α等[20]。尤其TNF-α已成为药物治疗IBD的作用靶点[21]，其以一种旁分泌和自分泌的方式在局部发挥作用，引起各种炎性细胞，如单核巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等聚集在黏膜炎症的局部，刺激各种炎症介质产生，导致水肿等一系列组织黏膜的损伤、坏死。UC患者末梢血TNF-α浓度、肠道活检组织TNF-α水平、粪便中TNF-α含量及肠黏膜中TNF-α mRNA的表达水平均较健康人显著增高[22]。目前，抗TNF-α嵌合体IgG1单克隆抗体—英夫利昔(infliximab,INF)是经美国FDA批准正式用于CD治疗的首个生物制剂，在十余年的临床应用中收到了良好的疗效。沙利度胺具有抑制TNF-α的作用，可通过降解TNF-α mRNA、细胞色素C途径、结合α1-酸性糖蛋白等抑制巨噬细胞分泌TNF-α[23,24]。Bauditz等[25]通过临床研究发现，沙利度胺可以显著降低CD患者CDAI和肠黏膜固有层及周围循环中TNF-α水平。

3.3 多种因素影响NF-κB 有研究表明，肿瘤坏死因子可通过NF-κB刺激脐静脉细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)表达增多[21]，说明肿瘤坏死因子增加内皮细胞的黏附因子与NF-κB的调节密切相关。C反应蛋白可刺激内皮细胞表达黏连分子，Nakakuki等[22]研究发现，在牛的主动脉内皮细胞中，NF-κB可被C反应蛋白激活，进而引起纤溶酶原激活抑制因子-1表达明显增加，当用NF-κB抑制剂后，C反应蛋白介导的纤溶酶原激活抑制因子-1表达明显降低。由此表明，C反应蛋白通过调控NF-κB从而诱导炎症反应。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在动脉粥样硬化中被认为是黏附分子的重要调节分子，它可诱导中性粒细胞和单核细胞黏附到血管壁上。AngⅡ与AT1受体结合后激活血管内皮细胞膜上的NADP/NADPH氧化酶，产生超氧阴离子，诱发血管平滑肌发生慢性炎症反应，它具有信号传递的功能，使NF-κB活化，然后使黏附分子转录[23］，从而影响动脉粥样硬化。

此外，NF-kB信号转导途径在肠上皮细胞维持黏膜自稳和诱导病源特异性免疫反应过程中非常重要，该途径具有保护与促炎双重作用，在IBD患者中检测到NF-kB p65在肠黏膜表面上皮细胞、隐窝上皮细胞、固有层单个核细胞中高表达，活性增强[26]，尤其在上皮细胞和巨噬细胞中，NF-kB表达显著增高[27]。沙利度胺具有阻断NF-kB通路的作用，主要通过抑制TNF-α和H2O2诱导的NF-kB、抑制NF-kB抑制因子激酶(IKK)活性、抑制NF-kB转录活性、抑制NF-Kb DNA结合活性而阻断NF-kB转导通路[28,29]。因此，沙利度胺以其阻断NF-kB转导通路的作用，可能对UC的治疗起到一定效果，但还需要大量的动物实验及临床研究提供支持[30]。

4 前景展望

以往认为在发展中国家较少见的炎症性肠病的发病率有逐年上升的趋势，虽然在治疗药物中不乏像柳氮磺吡啶这样的经典药物，但在需要尽快改善症状的较严重病例中，传统氨基水杨酸类药物的疗效往往并不尽如人意，大剂量的激素冲击治疗也不是长久之计，外科干预治疗更是仅仅适合那些内科保守治疗无效且有明确的手术指征的少数患者。随着生物医药产业的不断发展，自1998年FDA首次批准英夫利昔单抗治疗炎症性肠病以来的10余年间，先后有阿达木单抗、戈利木单抗等药物得到FDA的批准，得以治疗炎症性肠病。虽然这类药物对于难治性的中重度炎症性肠病疗效已得到肯定，但因其治疗过程中可能加重乙肝患者的病情，使得其在我们有9300万乙肝病毒感染者的中国显得有些“水土不服”。沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著，因其直接导致了万余名海豹儿的降生，也因其改变了欧洲多国新药试验的法规。然而，沙利度胺的作用并未被全盘否定，在对其进行深入研究后发现，其在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。因FDA和SFDA未批准其用于炎症性肠病，目前，关于沙利度胺治疗炎症性肠病的报道更多的集中在动物实验及体外实验阶段，但就现有的实验分析，沙利度胺对炎症性肠病，特别是克罗恩病的疗效是令人满意的，希望这种曾经带给我们太多悲伤的老药在今天能造福更多的人。

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