COPD患者血浆金属蛋白激酶及组织抑制物含量的临床研究

严 峰

（湖南省资兴市矿务局总医院急诊科 湖南 资兴 423400）

COPD是一种较常见的老年慢性呼吸系统疾病，其发病率有逐年增长的趋势。COPD包括慢性支气管炎，小气道疾病和肺气肿。研究发现COPD是以进行性的气流阻塞和持续的炎症过程为主要特征的疾病。基质金属蛋白酶（MMPs）是结构上与降解细胞外基质成分的酶有相关的家族，具有降解细胞外基质（ECM）的功能，MMPs增多将导致蛋白酶过度水解，使细胞外基质形成肺泡腔扩大，肺组织失去弹力。同时气道的慢性炎症将导致大量黏液的分泌和纤维素的渗出，引起气道狭窄。目前认为MMPs在COPD和哮喘气道重构等方面起着非常重要的作用[1]。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）具有抑制 MMPs活性的功能。研究发现COPD和哮喘患者痰液中常有TIMP－1和MMP－9浓度的增加。以往的研究还表明MMP－9/TIMP－1比值与气道阻塞的程度密切相关[2]。然而对COPD患者的外周循环中，其MMP－9和TIMP－1含量与气道阻塞的关系在目前报道中还比较少，因此本文对此进行了探讨。

1 材料和方法

1.1 实验对象的选择：选择2002年2月至2008年5月在我院住院的COPD患者86例，哮喘患者43例。COPD按照中华医学会呼吸分会制定的《诊治指南》进行诊断。

哮喘的诊断是根据中华医学会呼吸分会制定的《支气管哮喘防治指南》。对照组选择无哮喘和慢性呼吸症状，同期因糖尿病住院的患者做对照，共70例，其FEV1/FVC＞70%。急性加重的诊断还必须具备下列症状中的2项：近一周内气急加重、脓性痰、痰量增多，咳嗽。

1.2 TIMP－1和MMP－9的测定：对上述入组患者晨起空腹抽取静脉血5ml，离心后留取血清2ml，－70C°保存，标本收集齐全后一起测定。实验使用ELISA法测定TIMP－1和MMP－9，试剂盒购自Amersham Biosciences公司，所有操作方法均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 HRCT评分：在HRCT的3个平面（隆凸，隆凸上，下各5cm），对肺气肿严重程度和范围进行评价。左右肺的3个平面（6个肺野）分别进行分级和评分，病变范围赋值4分：小于肺野25%为1分，累及一个肺野25%～50%为2分，50%～75%为3分，75%以上为4分。疾病严重程度赋值3分：HRCT上低密度区直径小于5mm为1分；直径大于5mm或者虽然直径小于5mm，但伴有血管稀疏，与正常肺界限清楚为2分；弥漫性低密度区与正常肺界限不清楚，或者融合成较大的低密度区伴有血管稀疏或扭曲变形，累及到几乎所有肺实质为3分。每一个肺野的病变严重程度和范围的乘积等于该肺野的肺气肿分数。

1.4 统计分析：统计结果采用spss13.0软件进行统计分析，计量资料用t检验和方差分析。肺气肿分数与TIMP－1、MMP－9之间的相关性用线性回归分析，以P＜0.05作为检验水准。

2 结果

2.1 各组患者的临床资料比较：本试验入组的各组临床资料（见表1）。哮喘组和对照组的年龄相似，COPD组年龄显著高于其它两组（P＜0.001）。所有患者均存在不同程度的呼吸衰竭，动脉氧分压低于PaO2＜7.3kpa，并且长期氧疗。（表1）

表1 实验组和对照组的临床资料比较

2.2 各组TIMP－1和MMP－9含量：COPD组血TIMP－1浓度为（195.0±6.0）ug/ml，COPD 与哮喘组（165.1±14.3）ug/L 和对照组（117.5±5.4）ug/L比较，P分别＜0.001和＜0.05，具有统计学意义。哮喘组TIMP－1浓度也高于对照组（P＜0.001，具有统计学意义）。对血液MMP－9测定结果为，COPD组为（256.4±12）ug/L，哮喘组为（250.9±27）ug/L，对照组为（247.2±20）ug/L，经统计学分析没有显著性差异。本实验对各组MMP－9/TIMP－1的摩尔比值进行了对比分析。结果显示COPD组MMP－9/TIMP－1摩尔比值低于对照组和哮喘组，经统计学检验有显著性差异（P＜0.001）。长期氧疗的患者血清MMP－9浓度（291.8±46.4ug/L，n＝51）高于不吸氧的患者（201.2±15.7 ug/L；n＝51；P＜0.05）。

2.3 COPD组肺气肿分数与TIMP－1和MMP－9的相关性：对86例患者进行了HRCT检查，这些患者绝大部分在HRCT上表现为低密度区，肺气肿分数为19.2±2.3（0～73），仅有11例患者无肺气肿表现（肺气肿分数为0）。这些患者的肺气肿分数与TIMP－1和MMP－9不具有相关性，但是TIMP－1与FEV1呈负相关性（P＜0.05）。

3 讨论

本研究结果提示，稳定期COPD患者血清TIMP－1浓度高于哮喘和对照组。而COPD患者血MMP－9水平与对照组无显著性差异，但是长期氧疗的急性加重期COPD患者MMP－9高于不进行氧疗的急性加重期的COPD患者。在以往的研究中发现以白细胞、巨嗜细胞和淋巴细胞为主的气道炎症能够增加COPD的进展[3]。这提示重症COPD较轻症COPD气道内炎症严重，可导致较多的MMP－9释放到血液循环中。

本研究还发现COPD患者血清MMP－9/TIMP－1比值较对照组下降。以往研究认为TIMP－1是以非共价键的形式、并按照1：1的比例与MMP－9结合并抑制其活性的[4]。在哮喘发作时支气管组织中MMP－9升高以降解细胞外基质，有利于炎症细胞迁移到炎症部分，同时MMP－9降解的基质片断具有对炎症细胞的趋化作用，促进炎症的进一步发展[5]。在MMP－9过度表达的同时，TIMP－1也随之升高以抑制MMP－9活性，并抑制细胞外基质的降解，而TIMP－1相对于MMP－9过度升高，最终导致MMP/TIMP比值下降，细胞外基质代谢紊乱，促进气道重建的发生和发展。在这个过程中MMP－9和TIMP－1之间的变化决定了气道重建的具体过程。因此目前认为MMP－9/TIMP－1比值可以作为一种显示哮喘气道组织破坏和修复之间平衡的标志。

在本研究中我们为了明确COPD患者气肿的严重程度与TIMP－1的相关性，还评价了这些患者的肺气肿分数及FEV1与血TIMP－1的相关性。结果显示肺气肿分数与血TIMP－1二者之间没有相关性，但是FEV1与血TIMP－1呈负相关性，这提示血TIMP－1水平与气道阻塞有关而不是与肺气肿的发生有关。

总之，本研究发现患者血TIMP－1升高，MMP－9/TIMP－1比值下降，表明过多的TIMP－1可能与COPD的气道重构和狭窄有关，这为研究COPD的气道重构提供了一定的实验依据。

[1] 许仁和，王瑞玲，杨印楼.金属蛋白酶与呼吸系统疾病.国外医学（呼吸系统分册），2002，22（4）：184－189

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[4] 孙瑞利，王守彪.基质金属蛋白酶与组织金属蛋白酶抑制因子在肾细胞癌中的研究进展.首都医药，2006；13（18）：36－38

[5] 王光辉，金发光，楚东岭.哮喘豚鼠气道重构中基质金属蛋白酶MMP－9及抑制物TIMP－1的表达.第四军医大学学报，2006，27（14）：1259－1262