羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床效果观察

谈晓峰 高菊梅 韩年华

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是临床上常见的以关节软骨与骨质侵袭破坏为特征的慢性自身免疫性疾病。RA的病理特征表现为慢性增生性滑膜炎。若滑膜炎持久反复发作，可导致关节内骨与软骨的破坏，出现关节功能障碍，甚至残废。据统计，RA在我国的发病率为0.2%～0.4%，已成为导致劳动力丧失和致残的主要疾病之一[1]。对于RA的发病机制未能完全认识，因而缺乏根治性的治疗措施。目前临床治疗RA主要通过药物来减轻患者因关节炎引起的关节肿痛、晨僵等症状；同时控制疾病的发展，防止或减少关节骨的破坏，努力改善其生理功能[2]。甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸合成拮抗剂，属于周期性特异性免疫抑制剂，抑制体液免疫和细胞免疫，具有直接抗感染作用，是目前治疗RA的首选药物[3]。但临床治疗中MTX仍具有一定的不良反应，如何更有效的控制RA的病情，降低药物的不良反应，是临床研究的热点。文献报道，羟氯喹(HCQ)即是有上述作用的药物之一[4]。本研究观察HCQ联合MTX治疗RA的临床疗效与安全性，旨在为临床治疗提供理论指导。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月～2013年10月江苏省扬州市江都人民医院治疗的40例RA患者，上述患者均符合美国风湿病协会关于RA的诊断标准[5]，且就诊时关节肿胀数＞3个，关节压痛数＞5个，每日晨僵时间＞30min，红细胞沉降率(ESR)＞30mm/1h，类风湿因子(RF)(+)，X线检查示关节侵蚀改变。同时排除了以下情形者:（1）就诊前有免疫抑制剂或激素类药物使用史；（2）伴有重要脏器功能异常或功能不全；（3）伴有MTX和(或)HCQ使用禁忌证；（4）处于孕期或哺乳期的女性。上述入选的RA患者中，男26例，女14例，年龄34～63岁，平均年龄（51.5±9.1）岁，病程 1.5～6.0 年，平均病程（3.9±1.2）年。

1.2 治疗方法及观察指标 上述患者就诊后给予口服MTX(上海医药集团股份有限公司生产，生产批号036131107)7.5mg/次，1次/周；口服HCQ(上海中西医药有限公司生产，生产批号140605)200mg/次，2次/d。治疗期间若出现其他症状，给予对症治疗。且治疗过程中定期检查实验室指标与临床指标，实验室指标包括C反应蛋(CRP)、ESR和RF；临床指标包括晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数和双手握力，并记录就诊时与治疗6个月后的检查结果以做分析。同时记录上述患者治疗过程中出现的不良反应情况。

1.3 疗效评判标准 依据患者治疗前后实验室指标与临床指标的变化情况参照以下标准评判临床疗效[6]:（1）明显进步:实验室指标与临床指标改善＞75%；（2）进步:实验室指标与临床指标改善＞50%但＜75%；（3）改善:实验室指标与临床指标改善＞30%但＜50%；（4）无效:实验室指标与临床指标改善＜30%。明显进步+进步病例=临床显效病例。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件处理数据。正态计量资料采用“”表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后实验室指标变化 患者治疗前CRP为（232.4±28.6）IU/mL、ESR为(80.5±6.1)mm/1h、RF 为（49.6±5.2）mg/L；治疗 6个月后 CRP 为（146.7±17.3）IU/mL、ESR 为（48.2±5.3）mm/1h、RF 为（26.3±4.6）mg/L。治疗前后以上指标比较，差异有统计学意义（t=2.227，t=2.315，t=2.412，均P＜0.05）。

2.2 治疗前后临床指标变化 患者治疗前晨僵时间为（73.4±4.6）min、关节肿胀数为（13.2±3.3）个、关节压痛数为（19.4±5.1）个和双手握力为（45.7±6.7）mmHg；治疗 6 个月后晨僵时间为（41.5±3.8）min、关节肿胀数为（8.2±1.6）个、关节压痛数为（11.4±2.2）个和双手握力为（75.4±9.6）mmHg。治疗前后以上指标比较，差异均有统计学意义（t=2.302，t=2.276，t=2.258 和 t=2.334，均P＜0.05）。

2.3 治疗后临床疗效 患者治疗6个月后明显进步10例(25.0%)，进步 19 例(47.5%)，改善 11 例(27.5%)，无效 0 例(0.0%)，临床显效病例为29例，临床显效率为72.5%。

2.4 治疗过程中不良反应发生情况 患者治疗过程中3例(7.5%)出现胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻；2例(5.0%)白细胞减少；3例(7.5%)皮疹；2例(5.0%)肝功能异常。胃肠道反应者经对症处理后均于2周内缓解；白细胞减少者经升白细胞治疗后2周内恢复正常；皮疹者未处理或仅作对症处理后即恢复正常；肝功能异常者经保肝治疗后3周内恢复正常。以上出现的不良反应者经处理后均恢复正常，不影响正常治疗。

3 讨论

RA是一种因关节炎症和软骨破坏而导致关节畸形与功能障碍的自身免疫性疾病，其发病机制仍未完全明确，目前认为主要是因关节滑膜持续炎性增殖，诱发滑膜组织中巨噬样滑膜细胞的活化，继而产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8等细胞因子，引起滑膜慢性炎症的发生。TNF-α可进一步破坏关节的骨与软骨，引起关节畸形的发生，从而影响患者生活甚至残疾的发生。目前治疗RA的药物有糖皮质激素、非甾体抗炎药(NSAIDs)和改变病情药物(DMARD)，均可起到缓解病情进展，维持关节功能的作用。MTX属于DMARD药物，是二氢叶酸还原酶抑制剂，可减少细胞内叶酸，进而减少核蛋白的合成，起到抑制细胞增殖与复制的作用，具有直接抗炎的药理学作用[7]。同时临床观察发现，单用1种DMARD治疗RA的效果常不理想，2种或3种DMARD联合治疗效果较单一用药的临床效果好。如MTX与柳氮磺吡啶(SSZ)、羟氯喹(HCQ)联合应用，可明显提高临床疗效，且不会明显增加不良反应[8]。

HCQ可抑制胆碱酯酶和单胺氧化酶的活性，稳定溶酶体膜，抑制成纤维细胞与淋巴细胞的增殖，减少病变局部的炎性渗出，因而可减轻病变关节临床症状，防止关节挛缩。与MTX联用还可对关节、滑膜起到消肿止痛作用，增加关节的活动度。Fox[9]通过临床研究认为，HCQ可通过抑制T淋巴细胞的活性和阻碍抗原巨嗜细胞的产生而发挥临床作用，可显著降低患者体内B细胞所合成的IgG水平，通过抗炎、调节免疫系统、影响细胞因子的释放等机制起到抗风湿的作用。本研究结果表明，HCQ联合MTX治疗RA可显著降低患者CRP、ESR和RF水平(P＜0.05)；显著改善患者晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数和双手握力(P＜0.05)；治疗后具有较高的临床显效率；且治疗过程中不良反应轻微，不影响正常治疗。因此，HCQ联合MTX是一种安全、有效的治疗RA方案，可显著改善患者临床症状，且不良反应轻微。

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[2] 龚媛.羟氯喹联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(5):802-803.

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[4] 汪桂花，秦树勇，刘云国.羟氯喹和甲氨蝶呤对类风湿性关节炎的治疗分析[J].现代医药卫生，2010，26(8):1136-1137.

[5] 方利平.羟氯喹和甲氨蝶呤联合治疗老年类风湿性关节炎[J].江苏医药，2012，38(22):2764-2765.

[6] 杨建坤，王永丽.来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国医药导报，2011，8(10):74-75.

[7] 陆再英，钟南山.内科学[M].7版.北京:人民卫生出版社，2008:848.

[8] 杨媛.甲氨蝶呤在治疗类风湿性关节炎的应用[J].天津药学，2009，21(4):58-61.

[9] Fox RI.Mechanism of action of hydmxychlomquine as an antirheum atic durg[J].Semin Arthtitis Rheum，2008，23:82.