妇科恶性肿瘤患者术后预防性抗血栓措施的效果

霍 燕 郑 虹

1.北京肿瘤医院放射科，北京100142；2.北京肿瘤医院妇科，北京100142

妇科恶性肿瘤患者术后预防性抗血栓措施的效果

霍 燕1郑 虹2

1.北京肿瘤医院放射科，北京100142；2.北京肿瘤医院妇科，北京100142

目的探讨预防性抗血栓措施对妇科恶性肿瘤患者术后凝血功能指标的影响。方法回顾性分析2009年1月～2014年1月于北京肿瘤医院放射科行宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌首次根治术的100例患者的临床资料，根据术前是否给予预防性抗血栓治疗，将患者分为对照组和观察组，每组各50例。观察组术后第1天开始预防性应用低分子肝素5000 U/d×7 d，对照组不予预防性抗血栓治疗。分析并比较两组患者术前3 d及术后2周的凝血功能指标、血小板活化、凝血抗凝血指标和纤溶指标情况。结果治疗后，观察组患者Fbg、D-D[（2.3±1.9）g/L、（0.35±0.19）μg/mL]明显低于治疗前[（4.7±2.1）g/L、（0.42±0.2）μg/mL]及对照组治疗后[（4.4±2.2）g/L、（0.39±0.16）μg/mL]，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组患者TF、TAT、TFPI、TpP、AT[（36.5±2.5）ng/L、（3.1±1.7）μg/L、（78.0±18.5）μg/L、（4.7±2.2）μg/m、（90.0±12.5）%]与治疗前[（43.1±1.9）ng/L、（5.5±1.4）μg/L、（67.7±21.3）μg/L、（6.7± 1.9）μg/m、（78.1±10.7）%]及对照组治疗后[（40.7±2.2）ng/L、（4.2±1.3）μg/L、（70.5±20.0）μg/L、（5.2±2.1）μg/m、（86.6± 8.7）%]比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组深静脉血栓发生率为2.0%，明显低于对照组（12.0%），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.926，P＜0.05）。结论妇科恶性肿瘤患者术后血液黏滞度普遍升高，预防性应用低分子肝素能有效降低血液黏滞度、预防静脉血栓的发生。

妇科；恶性肿瘤；预防性措施；抗血栓

肿瘤患者的血液大多呈高凝状态，易发生静脉性血栓，并易脱落造成肺栓塞。局部肿瘤侵入血管可形成癌栓，也是造成栓塞的主要原因[1]。据统计，15%癌症患者出现静脉血栓，血栓形成并造成栓塞是导致癌症患者死亡的主要原因之一。肿瘤患者血液呈高凝状态的自身因素很多，凝血异常包括纤维蛋白原和活化凝血因子水平升高、血小板计数增加以及血小板活化。肿瘤诱发的局部炎性反应，引起组织因子（TF）、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等因子释放，均是造成肿瘤患者自身高凝状态的必要条件[2]。化疗可诱发处于高凝状态的血栓形成。化疗药物常损伤血管内皮，造成内皮细胞崩解和脱落，可诱发局部血栓形成。放疗同样可破坏照射区域血管的内皮细胞，并使血管狭窄、血流淤滞诱发血栓形成[3]。手术、卧床、局部肿瘤侵犯和压迫均能造成血管损伤，促进血栓的形成。支持治疗药物包括造血生长因子、激素类药物如甲地黄体酮和他莫昔芬等，也可增加血液黏滞度，导致静脉血栓的形成[4]。静脉血栓形成主要发生于四肢静脉，周围静脉血栓脱落常发生肺栓塞，因此，肺组织是肿瘤患者发生栓塞的主要脏器。少数情况下，肺静脉血栓脱落可引起脑栓塞，这是非常危险的并发症。本研究探讨预防性抗血栓措施对妇科恶性肿瘤患者术后凝血功能指标的影响。现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2009年1月～2014年1月北京肿瘤医院收治的行宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌首次根治术的100例患者的临床资料，所有患者均经病理学证实。年龄60～70岁者71例，＞70岁者18例，平均（65.0±1.2）岁；体重43.5～80 kg，平均（62.7±3.0）kg；临床无下肢疼痛、肿胀等异常表现。宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者，宫颈癌Ⅰ期、ⅡA期者行广泛性或次广泛性子宫切除术加盆腔淋巴切除术35例；子宫内膜癌多行次广泛子宫切除和盆腔淋巴切除术26例；卵巢癌接受了最大限度缩瘤术28例。根据术前是否给予预防性抗血栓治疗，将患者分为对照组和观察组，每组各50例。两组患者年龄、体重指数、基础病情等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 排除标准

①年龄＜18岁或＞80岁；②病情危重；③严重心、肝、肾功能损害；④药物史、出血疾病史、血栓栓塞史或脑转移者；⑤腿脚及皮下组织有感染者；⑥妊娠、哺乳期或1个月内用过抗凝药的患者。

1.3 治疗方法

在无抗凝禁忌证的情况下观察组从术后第1天起，皮下注射由法玛普强公司提供的低分子肝素5000 U/d，连用7 d。患者于术前3 d和术后2周（即停止完全胃肠外营养后3 d）测定血液流变学及凝血指标。对照组不予预防性抗血栓措施。

1.4 护理方法

1.4.1 基础护理保持病室环境安静、舒适、整洁，通风良好，空气新鲜。室温保持在25℃左右。做好基础护理，预防和避免高龄患者因长期卧床而发生的并发症。避免在患肢进行静脉穿刺输液，以免损伤静脉。本次研究中，患者入院后均进行详细、全面的全身各系统检查，及时发现和治疗并发症，进行全身综合调理。使机体各重要器官功能接近正常，以提高患者的手术耐受力。

1.4.2 心理护理烦躁、抑郁、肢体肿胀、疼痛、活动受限、生活环境和习惯改变等一系列问题，使患者不愿意活动受伤肢体，从而增加了深静脉血栓形成（DVT）的发生概率。多安慰、多鼓励、多关心患者，教会患者学会自我放松，转移注意力，减轻疼痛。与患者建立良好的护患关系，以消除其不良情绪。

1.4.3 血栓及并发症的观察上肢DVT主要表现为栓塞部位远端肢体肿胀、活动受限。下肢DVT主要表现为肢体肿胀、患肢疼痛、患肢体表温度变冷，需加强对患侧下肢色泽、血运、皮温、肿胀及疼痛的仔细观察，如有异常应立即通知医生，并配合医生完善相关检查和治疗。本次研究中有3例患者经护理观察发现有DVT形成的症状，及时处理后好转。突然发生的下肢肿胀，特别是单侧肢体出现肿胀时，应高度怀疑DVT形成的可能。

1.4.4 预防指导对既往有周围血管疾病史的高危患者，向家属讲解DVT的严重危害性、危险因素和常见症状等，采取积极的预防措施，避免血栓形成。指导患者避免久站和坐时双膝交叉过久，休息时抬高患肢。术后早期下床活动，经常按摩肢体肌肉，以促进血液循环。告知患者腰带不要过紧，勿穿吊袜和紧身衣物，以免影响血液循环。指导患者进行适当的体育锻炼及功能锻炼、增加血管壁的弹性。控制饮食，减少动物脂肪的摄入，饮食宜清淡、易消化，戒烟、酒。告知患者要有保健意识，保持心情愉快。叮嘱患者一定要根据医嘱服用抗凝药，预防血栓再形成，告知患者用药的注意事项及与饮食的相互影响，并嘱咐其务必定期复查。

1.5 检测指标

观察患侧下肢的周径、皮温、色泽，多普勒检查血流变化及有无血栓形成；于治疗前3 d、术后2周测定：①凝血功能指标：血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（Fbg）；②血小板活化、抗凝血指标：血小板P-选择素（GMP-140）、TF、组织因子途径抑制物（TFPI）、抗凝血酶（AT）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血栓前体蛋白（TpP）；③纤溶指标：纤溶酶-抗前溶酶复合物（PAP）、尿激酶型纤溶酶激活物（uPA）、组织性纤溶酶原激活物（TPA）、纤溶酶原活化抑制物（PAI）、D-二聚体（D-D）。

1.6 检测方法

一期法测定血浆凝血酶原时间（美国Elx-800酶标仪）；采用Coulter公司血球计数仪检测血小板；采用美国Syam ex CA-7000自动血凝仪测定凝血功能；采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血小板活化、凝血抗凝血指标；采用美国康宁公司的ACL3000型自动检测仪测定凝血抗凝纤溶。

1.7 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规止凝血指标的变化

治疗后观察组患者Fbg明显低于治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组PLT、PT、APTT、TT等指标与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前后对照组Fbg、PLT、PT、APTT、TT等指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后常规凝血指标的变化（±s）

表1 两组患者治疗前后常规凝血指标的变化（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05；PLT：血小板计数；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血酶时间；TT：凝血酶时间；Fbg：纤维蛋白原

组别PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）Fbg（g/L）观察组（n=50）治疗前治疗后对照组（n=50）治疗前治疗后114.5±4.3 106.3±3.6 11.7±2.5 12.2±2.2 30.5±3.9 32.1±3.4 14.7±3.3 16.2±3.5 4.7±2.1 2.3±1.9*#110.3±5.6 108.6±3.8 10.9±2.8 12.0±2.0 31.5±3.4 31.1±3.4 15.2±3.4 15.5±3.6 4.8±2.2 4.4±2.2

2.2 血小板活化凝血抗凝指标的变化

治疗后观察组患者TF、TAT、TFPI、TpP、AT与治疗前及治疗后对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者GMP-140水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗前后GMP-140、TF、TFPI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血小板活化凝血抗凝指标的变化（±s）

表2 两组患者治疗前后血小板活化凝血抗凝指标的变化（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05；GMP-140：血小板P-选择素；TF：组织因子；TAT：凝血酶-抗凝血酶复合物；TFPI：组织因子途径抑制物；TpP：血栓前体蛋白；AT：抗凝血酶

组别GMP-140（μg/L）TF（ng/L）TAT（μg/L）TFPI（μg/L）TpP（μg/m）AT（%）观察组（n=50）治疗前治疗后对照组（n=50）治疗前治疗后29.0±3.3 26.8±4.3 43.1±1.9 36.5±2.5*#5.5±1.4 3.1±1.7*#67.7±21.3 78.0±18.5*#6.7±1.9 4.7±2.2*#78.1±10.7 90.0±12.5*#29.8±3.4 28.2±3.0 42.9±2.3 40.7±2.2 5.7±1.6 4.2±1.3*68.1±20.5 70.5±20.0 6.4±1.7 5.2±2.1*79.2±11.2 86.6±8.7*

2.3 纤溶指标变化

治疗后观察组患者D-D明显低于治疗前及对照组治疗后，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组患者PAP、uPA、tPA、PAI与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗前后PAP、uPA、tPA、PAI、D-D等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后纤溶指标变化比较（±s）

表3 两组患者治疗前后纤溶指标变化比较（±s）

注：与组内治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05；PAP：纤溶酶-抗前溶酶复合物；uPA：尿激酶型纤溶酶激活物；tPA：组织性纤溶酶原激活物；PAI：纤溶酶原活化抑制物；D-D：D-二聚体

组别PAP（μg/L）uPA（μg/L）tPA（μg/L）PAI（ng/m L）D-D（μg/m L）观察组（n=50）治疗前治疗后对照组（n=50）治疗前治疗后0.35±0.17 0.31±0.21 0.57±0.27 0.56±0.19 7.01±1.19 6.87±1.25 27.5±12.9 26.3±16.5 0.42±0.23 0.35±0.19*#0.35±0.15 0.34±0.17 0.58±0.25 0.59±0.25 7.08±1.16 7.00±1.25 27.4±12.2 27.0±10.2 0.40±0.24 0.39±0.16

2.4 DVT发生情况

观察组1例发生DVT，发生率为2.0%，对照组6例发生DVT，发生率为12.0%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.926，P＜0.05）。

3 讨论

3.1 血栓的症状、体征

癌症是内科急诊患者静脉血栓的主要危险因素之一，Bergqvist教授的文章总结了自1970～1986年，一般腹部手术癌症患者和非癌症患者的DVT发生率分别为36%和20%；术后血栓的单因素分析显示恶性疾病为主，占66%。肿瘤细胞能通过TF直接激活凝血酶原形成高凝状态；肿瘤浸润、化疗、放疗和放置导管造成血管内皮损害；血小板增多、黏附性和活性增加；静脉阻塞、肿瘤压迫，血流缓慢、血液黏性增加而致血流淤滞都可导致血栓形成[5-6]。近来，血栓性微血管病的概念引人关注，它是表现为微血管内皮损伤、管腔狭窄和微血栓形成的一组疾病。临床症状为血小板减少、微血管溶血性贫血、中枢神经系统病变、肾脏损害和发热等。恶性肿瘤如乳腺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌和肺腺癌等，均可发生血栓微血管病[7]。化疗药物是否也会诱发微血管病尚待研究。肿瘤导致的静脉血栓形成主要发生在下肢深静脉，可发生于一侧，也可两侧。临床表现为沿深静脉走向出现局部疼痛和压痛，小腿或整个腿部水肿，下肢活动障碍或瘫痪[8]。直腿伸躁试验（Homan征）和压迫排肠肌试验（Neuhof征）均呈阳性。可见皮下浅静脉扩张，侧支循环建立。当静脉血栓向心延伸至骼静脉和股静脉时，则患肢的疼痛加剧，伴有下肢凹陷性水肿，并出现股内侧和同侧下腹壁浅表静脉扩张[9]。体检可发现股三角区有明显压痛，并沿股静脉走向可触及有压痛的条索状肿物。同时，可伴有全身症状，如发热、乏力、白细胞升高等。当一侧骼静脉或股静脉血栓继续向下腔静脉延伸时，则两下肢和会阴部均可出现皮下水肿，疼痛扩展至下腹部，并可沿腹壁、胸壁以及臂部出现浅静脉扩张。肺栓塞的临床症状包括突然发生的胸痛、呼吸困难、干咳和咯血，并有血栓形成的病史和危险因素，应考虑有肺栓塞的存在[10-11]。

3.2 血栓的预防

癌症血栓的预防治疗，适用于进行手术（尤其是腹腔和盆腔的手术）、化疗、放疗、激素替代治疗的癌症患者。腹部手术的癌症患者使用高剂量的法安明后，DVT发病率明显减少，使用法安明2500 U时发病率减少14.9%，5000 U时减少8.5%[12]。在一项荟萃分析中，比较了手术的癌症患者用低分子肝素和普通肝素的效果，结果显示低分子肝素更有效[13]。低分子肝素的研究起始于20世纪80年代，目前广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。有研究认为抗凝的蛋白酶影响肿瘤细胞的生长、浸润、转移和血管再生，甚至肝素本身也可以影响血管生成、细胞凋亡和细胞黏附[14]。一个非常有趣的试验是使用敲除N-deacetylase N-sulphotyansferase NDST-2的小鼠，证明低分子肝素较对照组可以缩小肿瘤的体积、减少微血管的密度和增加细胞凋亡指数[15]。因此，低分子肝素延长生存期不仅仅是减少了血栓的发生，可能直接对肿瘤细胞有生物学效应。基础研究认为肿瘤细胞、血管内皮和与肿瘤相关的巨嗜细胞都可以表达TF，它是一种跨膜糖蛋白，通过与因子Ⅶa结合形成复合物，激活因子Ⅹa，启动外源性的凝血途径，低分子肝素可以干扰TF和蛋白酶激活受体形成复合物[16]。

3.3 血栓的护理

应对患者进行预防性抗血栓护理措施，患者术后麻醉效果未完全消失即进行被动功能锻炼，对心理压力大，易出现焦虑、恐惧等心理的患者进行心理护理，DVT形成后患者应绝对卧床休息，下肢抬高30°～40°，注意下肢保暖，严禁受凉，热敷以保护肢体。术后疼痛较轻可采用听音乐、看报、聊天、做深呼吸运动等方法，分散患者对疼痛的注意力，疼痛症状明显患者应给与止痛药物。饮食方面患者避免高胆固醇饮食，补充维生素，鼓励多饮水。用药前严密监测患者肝、肾及凝血功能，观察全身出血情况，溶栓后告知患者不宜过早活动，以免部分溶解的血栓脱落，造成栓塞。恢复期的患者症状减轻后，嘱患者适当下床活动，增加肌肉收缩，加速静脉血液回流，防止新的血栓形成。

综上所述，本研究发现预防性应用低分子肝素抗凝及预防性抗血栓护理措施可显著降低DVT的发生率。因此，认为妇科癌症手术患者存在低、中度的血栓形成危险性，可以考虑预防性应用抗凝药物，但具体的剂量、应用时间和可能的并发症则尚缺乏相应的研究结果。

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Effects of prophylactic antithrom botic measures in patients w ith gynecologicalmalignanciesafter operation

HUO Yan1ZHENG Hong2
1.Department of Radiology,Beijing Cancer Hospital,Beijing 100142,China;2.Department of Gynecology,Beijing Cancer Hospital,Beijing 100142,China

Objective To study the preventive antithrombotic measures for postoperative blood coagulation function in patients with gynecologicalmalignant tumor index.M ethods The clinical data of 100 cases of patients with cervical cancer,endometrial carcinoma or ovarian cancer radical operation for the first time from January 2009 to January 2014 in Beijing Cancer Hospital were retrospectively analyzed.According to whether give preoperative preventive antithrombotic treatment,the patientswere divided into control group and observation group,with 50 cases in each group.1 day after the operation the observation group were given the low molecular heparin 5000 U per day,for 7 days;the control group were not given the preventive antithromboticmeasures.The blood coagulation function indexes,platelet activation and blood coagulation anticoagulant indexes,and the fibrinolytic indexes of two groups in 3 days before operation and 2 weeks after operation were detected and compared.Results After treatment,the Fbg and D-D of patients in the observation group[(2.3±1.9)g/L,(0.35±0.19)μg/mL]were obviously lower than those before treatment[(4.7±2.1)g/L,(0.42± 0.2)μg/mL]and those of the control group after treatment[(4.4±2.2)g/L,(0.39±0.16)μg/mL],the differenceswere statistically significant(P＜0.05);TAT,TFPI,TF,TpP and AT of patients in the observation group after treatmentwere (36.5±2.5)ng/L,(3.1±1.7)μg/L,(78.0±18.5)μg/L,(4.7±2.2)μg/m,(90.0±12.5)%respectively,compared with before treatment[(43.1±1.9)ng/L,(5.5±1.4)μg/L,(67.7±21.3)μg/L,(6.7±1.9)μg/m,(78.1±10.7)%]and the control group after treatment[(40.7±2.2)ng/L,(4.2±1.3)μg/L,(70.5±20.0)μg/L,(5.2±2.1)μg/m,(86.6±8.7)%],the differenceswere statistically significant(P＜0.05);the incidence of deep vein thrombosis in the observation group was 2.0%,was obvious lower than that of the control group(12.0%),the difference of two groups was statistically significant(χ2=4.926,P＜0.05).Conclusion The patients with gynecology malignant tumor postoperative blood viscosity rise generally,the prophylactic use of low molecular heparin can effectively reduce the blood viscosity,prevent the happening of the vein thrombosis.

Gynecology;Malignant tumor;Preventivemeasures;Thrombosis

R543.6

B

1673-7210（2014）09（c）-0147-05

2014-06-14本文编辑：任念）

北京市卫生局青年科学研究资助项目（编号QN2008-035）。