降血脂药物的临床应用与展望

卢熠　杨悦

[摘要] 高脂血症引发动脉粥样硬化，与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病等疾病密切相关。对于血脂异常的治疗，目前临床上仍是以药物为主要治疗手段，不同降血脂药物作用机制及疗效各有差异。本文对不同类型的降血脂药物的作用机制及不良反应进行综述，以期为临床合理应用降血脂药物进行参考。

[关键词] 口服降血脂药物；动脉粥样硬化；低密度脂蛋白胆固醇

[中图分类号] R972+.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0180-02

血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的50%以上[1]。目前，高脂血症的治疗仍是以药物为主体，但治疗高脂血症的药物品种很多，效果各异。近年来随着血脂异常人数的日益增多，降血脂药物的应用越来越普遍，对于临床医生来说，如何正确地选择不同类型的降血脂药物，成为一道难题。

1 目前临床应用的降血脂药物

1.1 他汀类

他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，是目前临床应用最为广泛的一类调脂药。临床上经常应用的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达60%，三酰甘油（TG）降低7%～30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高5%～15%，是降低LDL-C最强的药物。2013年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，哈佛大学Eugene Braunwald教授总结心脏病学领域十大历史事件，期间他将他汀、β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物做为仅有的三个心血管药物位列其中，可见他汀在心血管病防治中的重要地位。

1.1.1 他汀类药物的作用特点

大量体外的研究结果[2-4]均支持他汀存在多效性作用，并且很多作用是独立于降脂作用的，根据目前的研究，它有以下几方面的作用。

1.1.1.1 改善血管内皮功能 他汀可阻止低氧介导的人内皮细胞内皮合成一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）减少，恢复内皮细胞产生NO的能力，从而改善内皮功能。有研究表明[5-7]，他汀能通过一种直接的、非降脂机制介导的效应来改善内皮功能，如激活内皮细胞丝氨酸、苏氨酸激酶，导致内皮合成eNOS磷酸化，增加其活性。

1.1.1.2 抗炎作用 他汀能够显著降低C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度，CRP具有导致内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的增加的生物活性，降低CRP水平可能是他汀类抑制内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的一个作用机制[8]。有研究显示，抗炎作用强度和他汀应用剂量成正比，可进一步降低心血管事件。

1.1.1.3 抗血小板及抑制血栓形成的作用 血小板活化在动脉粥样硬化斑块形成和发展中起到十分重要的作用。他汀发挥抗血小板作用是通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶介导的异前列烷的形成，并调节磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）介导的血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的形成和上调内皮型eNOS来完成的。研究和观察都支持他汀不仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发生急性血栓事件的时候[9-11]。他汀拥有独特的抗栓作用，可以同时影响凝血和血小板活化，这是现有抗凝药和抗血小板药物不具备的。

1.1.2 他汀类药物的不良反应

大部分患者对他汀的耐受性良好，临床试验很少观察到明显的副作用，副作用通常较轻且短暂，尽管如此，这些药物与其他药物一样并非完全没有副作用，临床中比较关注的副作用有以下几点。

1.1.2.1 肝酶升高 他汀引起转氨酶升高的发生率为1%～2%，呈剂量依赖性，减量或停药后多能恢复正常。对于一过性的肝酶升高，即使不调整药物剂量或停药，70%也可自行下降。对于肝酶升高的患者，继续用药未见肝衰竭的报道，也没有证据表明应用大剂量他汀类药物与明显的肝损伤及肝功能衰竭有关[12]。2013年ESC年会公布IDEAL肝功能亚组分析评估基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高的患者强化阿托伐他汀治疗的影响，结果显示基线ALT增高的患者与ALT正常者相比，强化他汀治疗获益更多。2012年2月，美国食品与药物管理局（FDA）更新他汀类药物标签，取消了常规定期监测用药者肝酶的要求。FDA指出，服用他汀类药物所致的严重肝损伤少见且不可预知[13]。

1.1.2.2 肌病 他汀的肌肉毒性包括肌痛、肌炎、肌痉挛、肌强直、肌无力等，严重者可导致横纹肌溶解[14]。为了防止他汀相关肌病的发生，应注意可能导致发生危险的因素：高龄；体型瘦小、虚弱；多系统疾病；围术期；他汀与其他类药物如贝特类药物、环孢素类药物等合用时引起，单独应用较少出现。

1.1.2.3 血糖升高 一些研究和荟萃分析提示[15-16]，与安慰剂相比，他汀与新发糖尿病（new onset diabetes，NOD）风险增加有关，并且该风险增加可能与他汀类治疗强度成正比。但应用他汀治疗的患者NOD微量增加的潜在机制尚未知。2013年1月24日，加拿大卫生部发布消息[17]，更新了所有他汀类药物的说明书，增加了血糖水平升高风险及在已经存在糖尿病疾病风险的患者中小幅升高的糖尿病风险。加拿大卫生部得出结论认为，糖尿病风险主要见于已存在糖尿病风险因素的患者中，例如已有葡萄糖水平或TG水平升高、肥胖或高血压者，但是他汀类药物在减少血液胆固醇方面的整体心血管获益依然大于其风险。

1.2 贝特类

贝特类药物是单纯高TG血症或混合型高脂血症患者的首选药物，其通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR），降低血浆中TG的水平[18]。目前最常用的药物为非诺贝特和吉非罗齐。

1.2.1 贝特类药物的作用特点

贝特类药物可降低TG 22%～43%，降低总胆固醇（TC）6%～15%，有不同程度升高HDL-C的作用，不同贝特类药物对LDL-C的作用效果差异很大[19]。贝特类药物适应证为高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。高TG血症作为动脉粥样硬化的独立危险因素，现仍有争议。由于TG的不均一性，富含TG的脂蛋白包括乳糜微粒（CM）和含有不同亚成分的极低密度脂蛋白（VLDL），使得TG与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的关系更为复杂，因此贝特类对冠心病防治的价值尚无确切定论。目前，国内外的血脂异常治疗指南均将LDL-C作为调脂治疗的首要目标，只有LDL-C达标后，再考虑升高HDL-C和降低TG（为治疗的次要目标）。但在2007年中国成人血脂异常防治指南也强调，对于高TG（>5.65 mmol/L）血症患者，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG。

1.2.2 贝特类药物的副作用

贝特类药物常见的不良反应有恶心、烧灼感、呕吐、食欲缺乏、腹胀、腹泻等，偶有一过性ALT升高，严重的导致肝损害，与他汀类联用增加肌病危险。贝特经肝细胞色素P450代谢，经肾脏排泄，对华法林、胰岛素有相互干扰的作用。

1.3 烟酸类

烟酸属于水溶性维生素，当用量超过作为维生素作用用量时具有明显的降脂作用。烟酸可降低TG及TC水平，还可显著降低脂蛋白（a）[Lp（a）]，临床可应用于各种高脂血症[20]。由于普通型烟酸制剂不良反应较多，临床较少应用。近年来，对烟酸的剂型进行了改进，不良反应发生率明显减少。

1.3.1 烟酸类药物的作用特点

烟酸可使血浆TG降低20%～50%，HDL-C升高15%～35%，TC降低15%～30%，LDL-C降低5%～25%，烟酸还是唯一可以降低Lp（a）的降脂药物[21]。现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的作用最强。烟酸可作为单一或辅助治疗用药。在一般剂量的他汀治疗LDL-C不能达标时可以加用烟酸。但值得注意的是AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究显示，以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低了LDL-C，但未能更多降低不良事件。

1.3.2 烟酸类药物的副作用

烟酸不良反应主要为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等，多见于服药开始1～2周，继续服用药物不良反应可减轻或消失。面红的发生可能有前列腺素参与，如预先30 min服用阿司匹林，可减少此种不良反应。烟酸严重副作用为诱发或加重消化性溃疡。偶尔可引起肝功能损害，表现为转氨酶升高，甚至可见胆汁淤积性黄疸。一旦出现这些反应就应及时停药，这些异常可消失。烟酸不宜用于妊娠和哺乳期妇女。

1.4 胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂是一类新型降胆固醇药物，目前上市的仅有依折麦布，它是由默克公司开发，2002年首先在美国和德国上市。其作用方式不同于其他类降脂药抑制内源性胆固醇的合成或吸收，它靶向外源性胆固醇通道，抑制肠道内饮食和胆汁中胆固醇的吸收，不影响TG和脂溶性维生素的吸收。上市早期的临床试验表明[22-23]，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%～23%，使TC水平降低15%以上。依折麦布可单用或与他汀类药物联合用于各型高脂血症，尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的患者。依折麦布与华法林、地高辛、口服避孕药、非诺贝特、他汀类药物联用时，没有发现明显的药动学方面的相互作用。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物，但该药良好的安全性和耐受性成为其最大的临床优势。但目前依折麦布上市时间较短，主要的临床研究都集中在欧美人群，样本量小，所以并不能明确依折麦布远期的安全性和耐受性。

1.5 胆酸螯合剂

胆酸螯合剂又称为胆酸搁置剂，主要为碱性阴离子交换树脂。胆酸螯合剂在肠道内与胆酸不可逆结合，使胆酸在肠道内吸收减少，胆酸排除增加，肝细胞消耗胆固醇增加。胆酸螯合剂可使血液中TC水平降低15%～20%，使LDL-C降低20%～25%，对于TG无降低作用或稍有升高作用，故仅适应于单纯高胆固醇血症，或与其他降脂药物合成治疗混合型高脂血症。此类药物主要有考来烯胺、考来替泊以及盐酸考来维仑[24]，国内临床应用较少。本类药物的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等，考来烯胺和考来替泊与地高辛、华法令、他汀类、贝特类相互作用，干扰脂溶性维生素的吸收，降低其他药物的吸收和生物利用度，故联合应用要注意[25]。

2 展望

《中国心血管病报告2012》报告显示，我国人群血脂水平呈持续上升趋势，估计我国血脂异常者至少2.5亿，严重威胁着人们的生命安全。由于高脂血症及其相关的心脑血管性疾病的迅速增多刺激了降脂药物的研究和开发。从降脂的新机制、作用新靶点到新剂型改造再到复方制剂的开发都显得蒸蒸日上、如火如荼。血脂异常会引发心脑血管等相关疾病，国内外的血脂防治指南都明确提出，LDL-C是首要治疗目标，而他汀类降血脂药物是干预LDL-C的最有效手段，也是当前动脉粥样硬化防治的基石。此外，在脑卒中、高血压、房颤、肿瘤、感染、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢综合征以及宫颈上皮内瘤变等治疗和一级/二级预防方面也都显示出良好疗效。他汀类既可单独用药，也多用于联合应用，并且药效显著、安全性好，处方量大，已经成为心血管治疗的常规用药。贝特类、胆酸螯合剂和烟酸类等药物可根据患者的血脂异常类型，给予个体化治疗。但就目前来看，他汀类药物仍会以其独特的疗效占有降脂药的主导地位。新的降脂治疗药物：胆固醇转移蛋白抑制剂、ApoB合成抑制剂、甲状腺激素类似物、PPAR双重或三重激动剂、脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂等还在研发中或临床试验阶段，由此可见，新型降血脂药物研究要上一个新的台阶尚需很长一段时间。

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（收稿日期：2013-11-05 本文编辑：郭静娟）