联合化疗方案治疗老年晚期胃癌的临床疗效和安全性分析

徐智 陈怡 陈锦飞

联合化疗方案治疗老年晚期胃癌的临床疗效和安全性分析

徐智 陈怡 陈锦飞

目的探讨临床常用晚期胃癌联合化疗方案治疗老年胃癌的临床疗效和安全性。方法回顾性研究2010年1月至2012年12月期间一线接受联合化疗的老年（年龄≥65岁）晚期胃癌患者20例。化疗2月后评价疗效，化疗期间监测药物毒性反应，对无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）进行随访。结果接受联合化疗的老年胃癌患者客观缓解率为15%，疾病控制率为90%，中位PFS和OS分别为6月和20.1月；分层分析显示仅肿瘤分期与患者PFS（P＜0.01）和OS（P＜0.01）显著相关，与年龄（≤75岁vs＞75岁）或化疗方案无关；化疗期间全部Ⅲ～Ⅳ度药物毒性反应的发生率为35%。结论采用联合化疗方案治疗晚期老年胃癌患者毒性反应在可耐受范围内，并可带来生存获益，方案和剂量的选择值得进一步临床研究。

晚期胃癌；老年人；联合化疗；生存期；药物毒性反应

胃癌为全球范围内第四大常见肿瘤，位于男性肿瘤相关死因的第3位，在女性居第5位［1］，严重威胁人类健康和生命。全世界每年新发胃癌中，大约有42%病例发生在东亚，特别是中国。同时，胃癌在江苏地区的死亡率高于其他省份，位于恶性肿瘤死亡的第2位。近年来，尽管胃癌的发病率有下降的趋势，外科、介入、放化疗和靶向治疗在胃癌的综合性治疗中有了长足的发展，胃癌的预后仍不乐观。我们的前期基于940例胃癌病人的大样本研究显示，胃癌的中位发病年龄为62岁，其中约1／3的患者就诊时年龄≥65岁［2］。由于对合并症和药物治疗的毒性风险考虑，大部分老年人在初诊时不愿接受治疗或治疗不积极，这可能是老年胃癌病人预后较差的因素之一。基于此，我们回顾性研究了2010～2012年在我科诊治的老年晚期胃癌患者（≥65岁），患者均接受了晚期一线联合化疗，现对其疗效及不良反应进行总结，报道如下。

1 材料和方法

1.1 临床资料 本研究回顾性收集了我院2010年1月至2012年12月肿瘤内科收治的老年胃癌患者（≥65岁）。入选条件：（1）不能手术、拒绝手术或手术后复发，经内镜证实为胃癌，治疗前均有可测量病灶；（2）年龄≥65岁；（3）初次进行化疗，或入选时距离末次化疗＞6月；（4）血常规、肝肾功能、心电图检查在正常范围内，无化疗禁忌证；（5）治疗前卡诺夫斯基体能状态（KPS）评分≥70分，预计生存时间＞3月；（6）治疗前签订知情同意书。本研究共入组20例病人，其中男13例，女7例，年龄65～82岁，中位年龄72岁。其中，中分化腺癌5例，低分化腺癌含印戒细胞癌15例。TNM分期Ⅲ期10例，Ⅳ期10例。患者的一般资料见表1。

1.2 治疗方法 化疗前和化疗后进行三大常规、肝肾功能、心电图、胸腹部CT检查，测量病灶或转移灶大小。患者接受的联合化疗方案有：（1）mFOLFOX6：第1天奥沙利铂85 mg／m2静滴，亚叶酸钙400 mg／m2静滴，5⁃氟尿嘧啶（5⁃FU）400 mg／m2静脉推注，第1天5⁃FU 2000 mg／m2持续静脉泵入48 h，每2周重复1次；（2）XELOX：第1天奥沙利铂100mg／m2静滴，第1～14天希罗达850～1250 mg／m2口服，2次／d，每3周重复1次；（3）DCF或DOF：第1天和第8天多西他赛35 mg／m2静滴，第1～5天顺铂15 mg／m2静滴或第1天奥沙利铂85 mg／m2静滴，第1～5天5⁃FU 500 mg／m2静滴，每4周重复1次；（4）FOLFIRI：第1天伊立替康150 mg／m2静滴，第1天亚叶酸钙400 mg／m2静滴，第1天5⁃FU 400 mg／m2静脉推注，第1天5⁃FU 2000 mg／m2持续静脉泵入48h，每2周重复1次；（5）奥沙利铂联合培美曲塞：第1天奥沙利铂130 mg／m2静滴，第2天培美曲塞500 mg／m2静滴；（6）OS1：第1天奥沙利铂130 mg／m2静滴，第1～14天口服替吉奥50mg／次，2次／d，每3周重复1次。用药前严格按照患者的体表面积计算各化疗药物剂量。每次化疗前常规给予5⁃羟色氨酸抑制剂和10 mg地塞米松预防呕吐。对于出现白细胞下降患者常规给予粒细胞集落刺激因子治疗；对于2度以上消化道反应病人，给予止吐、输液对症治疗。当出现疾病进展或不能耐受的不良反应时，停止一线化疗改用其他二线方案，或行最佳支持治疗。

1.3 观察指标及疗效判定 每周期化疗前后进行血常规、肝肾功能、KPS评分，每周期评价不良反应。毒副反应评价参照世界卫生组织急性、亚急性毒性反应标准［3］。对于双周方案者在完成4周期化疗后，对于3～4周方案者在完成2周期化疗后半月至1月评价近期疗效。疗效判定根据美国临床肿瘤学会2000年公布的实体瘤疗效评价标准（recist）判定临床疗效［4］：完全缓解（complete response，CR）：全部病灶消失，并持续＞4周；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积缩小＞50%，并持续＞4周，无新病灶出现；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积缩小＜50%，增大≤25%，并持续＞4周，无新病灶出现；疾病进展（progression disease，PD）：肿瘤2个最大的相互垂直的直径乘积增大＞25%或者有新病灶出现。客观缓解率（ORR）为CR＋PR所占比例，疾病控制率（DCR）为CR＋PR＋SD所占比例。随访时间截止到2014年1月，无进展生存时间（PFS）定义为晚期一线治疗开始至疾病进展的时间，总体生存时间（OS）定义为晚期一线治疗开始至死亡的时间。

1.4 统计学分析 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，各组间ORR、DCR的比较使用χ2检验，使用寿命表计算中位PFS和OS，使用Kaplan⁃Meier生存曲线和log⁃rank检验进行生存分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 所有患者均接受了至少2周期化疗（双周方案者接受了至少4周期化疗），13例（65%）患者接受了超过4周期（双周方案者接受了超过8周期化疗），可评价近期疗效。其中CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 2例，ORR为15%，DCR为90%。各治疗方案的近期疗效差异无统计学意义。联合化疗方案治疗老年胃癌患者的中位PFS为6月，中位OS为20.1月。分层分析显示仅肿瘤分期与患者PFS（P＜0.01）和OS（P＜0.01）显著相关（表1）。

目前大多数临床试验的入组条件之一为年龄≤75岁，因此晚期胃癌一线化疗方案在年龄＞75岁患者中的治疗效果尚未明确。本研究数据显示，≤75岁患者ORR和DCR分别为14.3%和85.7%，而＞75岁患者ORR和DCR分别为16.7%和100%，差异无统计学意义。Kaplan⁃Meier分析显示≤75岁患者中位PFS和OS分别为5.0月和12月，＞75岁患者中位PFS和OS分别为5.5月和20月，均无统计学差异（图1）。

2.2 不良反应 其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制mFOLFOX6组1例，FOLFIRI组2例；Ⅲ～Ⅳ度肝功能异常DCF组1例，OS1组1例；Ⅲ～Ⅳ度消化道反应mFOLFOX6组1例，FOLFIRI组1例。经予粒细胞集落刺激因子、保肝、止吐、止泻、输液治疗后恢复，均未影响治疗。化疗结束时进行KPS评分，20例患者KPS评分均≥70分。

表1 20例老年胃癌患者临床资料

图1 Kaplan⁃Meier生存分析

3 讨论

晚期胃癌患者预后极差，大量临床试验已证实无论是一线还是二线的联合化疗，相对于最佳支持治疗均可以显著延长患者生存时间，改善生存质量。因此，化疗是晚期胃癌综合治疗中的重要组成部分［5⁃7］。然而，目前临床上对于老年肿瘤患者的治疗方案和治疗安全性的认识存在不足，认为老年人合并症较多、化疗的不良反应大、病人无法耐受，化疗可能并不能延长生存时间并会导致生活质量下降，对于老年患者的治疗并不积极，其生存率明显低于年轻患者。本研究结果显示老年患者在积极支持治疗、加强对症处理情况下同样可以耐受联合化疗，并从化疗中得到生存获益。

由于老年肿瘤患者具有合并症多、伴有营养不良、肝肾功能减退以及造血细胞功能减少等特点，增加了治疗的难度［8］。目前尚无循证医学证据指导针对老年患者的化疗方案和剂量，临床实践中多倾向于单药、靶向或最佳支持治疗，而这些治疗方案对于KPS评分较好、具有一定身体机能储备的老年胃癌患者可能并不是最佳的选择。目前晚期胃癌患者一线治疗多采用联合化疗方案，已有研究证实使用以氟尿嘧啶和铂类为基础的三药联合方案具有最佳的生存获益优势［5］。未经过治疗晚期胃癌患者中位生存期为3～4月，氟尿嘧啶单药治疗后PFS和OS分别为3月和7月［9］，而基于氟尿嘧啶和铂类为基础的联合化疗方案可进一步提高PFS达5～7月，OS至8～12月［10⁃12］。最近一项对于年龄＞70岁的胃癌患者使用FOLFIRI方案一线治疗的临床研究显示1年无进展生存率和1年生存率分别为31.8%和41.5%［13］。我们的研究结果显示对于年龄≥65岁的老年人，使用两药或三药联合化疗2～4周期后ORR为15%，DCR为90%，所有患者的中位PFS和OS分别为6月和20.1月，其中Ⅳ期患者的PFS和OS分别为4月和8.8月。上述研究结果与大多数临床试验报道的联合化疗组生存时间类似。同时，我们的研究结果还显示年龄＞75岁和≤75岁的胃癌患者在经过联合化疗后PFS和OS无明显差异。这说明联合化疗同样可以为＞75岁晚期老年胃癌患者带来生存获益。

对于ECOG 0～2分，能耐受化疗而不能手术的晚期胃癌，全身化疗能显著延长生存时间，提高生存质量。然而到目前为止，晚期胃癌治疗仍然没有所谓“金标准”的化疗方案，高效低毒的化疗方案是目前治疗晚期胃癌，特别是老年胃癌患者的探索目标和迫切需要。我们的研究中采取了常用的5种晚期胃癌化疗方案，结果显示老年患者并未出现严重的药物不良反应，可耐受化疗。虽然老年人消化系统功能、药物代谢能力以及骨髓储备功能较差，但在肠癌［14］和非小细胞肺癌［15］的临床研究中，联合化疗并未对年龄＞64岁的老年肿瘤患者显示出无法耐受的不良反应。这些临床试验中使用的药物包括铂类、氟尿嘧啶类以及紫杉类药物等，其中Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制发生率约为8%，全部Ⅲ～Ⅳ度药物毒性反应的发生率约72%。一项使用FOLFIRI方案治疗晚期老年胃癌患者（年龄＞75岁）的Ⅱ期临床研究显示Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制伴发热的发生率约为25%，综合性老年医学评估（comprehensive geriatric assessment）显示患者的生活质量得到明显改善。我们的研究结果显示接受联合化疗的晚期老年胃癌患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率为15%（3／20），全部Ⅲ～Ⅳ度药物不良反应的发生率为35%（7／20），并且患者经对症支持治疗后均能完成化疗，化疗前后KPS评分无1例降低。这说明胃癌晚期常用的联合化疗方案对于年龄≥65岁的老年患者同样适用。值得注意的是，本组老年患者采用的化疗方案均在标准剂量上进行了适当的减量调整（单药减量不超过标准剂量的30%），生存期仍然得到了延长。这说明这些方案同样适用于老年胃癌患者，适当减少药物用量可以在取得良好疗效的同时，降低严重药物不良反应的发生率并提高生活质量。

［1］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA Cancer JClin，2013，63（1）：11⁃30.

［2］ Xu Z，Zhu H，Luk JM，et al.Clinical significance of SOD2 and GSTP1 gene polymorphisms in Chinese patients with gastric cancer［J］.Cancer，2012，118（22）：5489⁃5496.

［3］ 孙燕.抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）［J］.癌症，1992，11（3）：181⁃183.

［4］ Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guide⁃lines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，Na⁃tional Cancer Institute of Canada［J］.JNatl Cancer Inst，2000，92（3）：205⁃216.

［5］ Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer：a systematic review and meta⁃ analysis based on aggregate data［J］.JClin Oncol，2006，24（18）：2903⁃2909.

［6］ Kim HS，Kim HJ，Kim SY，etal.Second⁃line chemotherapy versus supportive cancer treatment in advanced gastric cancer：ameta⁃analysis［J］.Ann Oncol，2013，24（11）：2850⁃2854.

［7］ Kang JH，Lee SI，Lim do H，et al.Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer：a randomized phaseⅢtrial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone［J］.J Clin Oncol，2012，30（13）：1513⁃1518.

［8］ 殷海涛，张皓，李晓林.老年肿瘤患者的特点与药物治疗新趋势［J］.实用老年医学，2013，27（1）：8⁃11.

［9］ Cullinan SA，Moertel CG，Wieand HS，et al.Controlled evaluation of three drug combination regimens versus fluorou⁃racil alone for the therapy of advanced gastric cancer.North Central Cancer Treatment Group［J］.JClin Oncol，1994，12（2）：412⁃416.

［10］Di Lauro L，Vici P，Belli F，et al.Docetaxel，oxaliplatin，and capecitabine combination chemotherapy for metastatic gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2013.［Epub ahead of print］

［11］Al⁃Batran SE，Hartmann JT，Hofheinz R，et al.Biweekly fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，and docetaxel（FLOT）for patientswithmetastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction：a phase II trial of the Arbeitsge⁃meinschaft Internistische Onkologie［J］.Ann Oncol，2008，19（11）：1882⁃1887.

［12］Luo HY，Xu RH，Wang F，et al.Phase II trial of XELOX as first⁃line treatment for patients with advanced gastric cancer［J］.Chemotherapy，2010，56（2）：94⁃100.

［13］Fonck M，Brunet R，Becouarn Y，etal.Evaluation of effica⁃cy and safety of FOLFIRI for elderly patients with gastric cancer：a first⁃line phase II study［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2011，35（12）：823⁃830.

［14］FukuchiM，Ishibashi K，Tajima Y，et al.Oxaliplatin⁃based chemotherapy in patients aged 75 years or older with meta⁃static colorectal cancer［J］.Anticancer Res，2013，33（10）：4627⁃4630.

［15］Piacentini P，Greco F，Mercanti A，etal.Platinum doublets as first⁃line treatment for elderly patientswith advanced non⁃small cell lung cancer［J］.Tumori，2013，99（6）：650⁃655.

Efficacy and safety analysis of combination chemotherapy for elderly patients w ith advanced gastric cancer

XU Zhi，CHEN Jin⁃fei．Department ofOncology，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China；CHEN Yi．Medical School of Southeast University，Nanjing 210009，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of commonly used combination chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer in the elderly patients.MethodsTwenty patients with advanced gastric cancer aged≥65 yearswere recruited in this retrospective study.Patients were treated with first⁃line combination chemotherapy. Clinical response was evaluated after two months of treatment.Drug⁃related toxicity was monitored during chemotherapy. Progression⁃free survival time（PFS）and overall survival time（OS）were reported.ResultsThe objective response rate was 15%and the disease control rate was 90%，median PFSand OSwere 6 months and 20.1 months，respectively.Strati⁃fied analysis showed that PFS（P＜0.01）and OS（P＜0.01）were significantly associated with tumor stage，but not with age（≤75 vs＞75）or chemoregimens.AllⅢ⁃Ⅳdegree toxicity observed was 35%and weremanageable.ConclusionsThe combination chemotherapy offers survival benefit for elderly patientswith advanced gastric cancer with tolerable toxici⁃ties.Further investigations of optimized regimens and dosage should be carried out to guide the management of gastric cancer in the elderly patients.

advanced gastric cancer；aged；combination chemotherapy；survival time；drug⁃related toxicities

R 735.2

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.09.010

2014⁃03⁃11）

南京市医学科技发展杰出青年基金项目（JQX12007，201208007）；江苏省科技厅临床医学科技专项－重点病种的规范化诊疗研究（BL2012016）

210006江苏省南京市，南京医科大学附属南京医院肿瘤内科（徐智，陈锦飞）；210009江苏省南京市，东南大学医学院（陈怡）

陈锦飞，Email：jinfeichen＠sohu.com